צוות חוקרים ממכללת פן סטייט לרפואה מצא יעד חדש לטיפול במחלות הקשורות בנגיף לוקמיה מסוג T-cell human type 1 (HTLV-1). הם קבעו שחסימת מחלקה של אנזימים הנקראים קינאזות, המווסתת תפקודים התאיים, מובילה למוות תאי הנגרם על ידי הפירוק של Tax, חלבון החיוני לביטוי גנים ויראלי, העברה ויראלית והישרדות של תאים שנדבקו ב-HTLV-1. הצוות פרסם את הממצאים ב תקשורת טבע.
HTLV-1 הוא רטרו-וירוס -; סוג של וירוס החוטף תא על ידי החדרת עותק של החומר הגנטי שלו ל-DNA של התאים המארחים -; ומדביק בין 10 ל-20 מיליון אנשים ברחבי העולם, בעיקר בדרום יפן, מרכז אוסטרליה, אפריקה שמדרום לסהרה, דרום אמריקה, האיים הקריביים והמזרח התיכון. כ-10% מהנדבקים יפתחו לוקמיה/לימפומה של תאי T בוגרים (ATLL) או מחלה נוירו-דלקתית הדומה לטרשת נפוצה הנקראת HTLV-1-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis (HAM/TSP).
HTLV-1 אינו נחקר וכיום יש מחסור בטיפולים יעילים למחלות שהוא גורם. המחקר שלנו עשוי להוביל לגישות קליניות חדשות אפשריות למיקוד חלבון Tax בחולים שנדבקו ב-HTLV-1."
אדוארד הרג'ג', פרופסור למיקרוביולוגיה ואימונולוגיה במכללת פן סטייט לרפואה ומחבר בכיר של המחקר
צוות המחקר יצא לזהות קינאזות שתאים נגועים ב-HTLV-1 צריכים כדי לשרוד. באמצעות תאים אנושיים שעברו טרנספורמציה על ידי הנגיף, החוקרים ביצעו מה שנקרא מסך RNA קצר בסיכת ראש -; ניתוח מולקולרי שאפשר לצוות לעכב את הביטוי של למעלה מ-600 גנים המקודדים לקינאזות, אחד אחד. התוצאות הראו שרק KDR, טירוזין קינאז הידוע גם בשם VEGFR2, היה חיוני לקיום התאים. כדי לאמת את הממצאים שלהם, הצוות טיפל בתאים עם מעכבי מולקולות קטנות המכוונות ל-KDR, כולל אחד שהוא מעכב טירוזין קינאז שאושר על ידי מנהל המזון והתרופות. כאשר KDR נחסם, התאים מתו.
"KDR לא היה על הרדאר שלנו מכיוון שהוא מתבטא בדרך כלל בתאי אנדותל ומווסת את היווצרות כלי הדם", אמר הראג'. "הופתענו מכך שזה בא לידי ביטוי בתאי T -; סוג של תאי דם לבנים שמגנים מפני זיהום -; ובלוקמיה הספציפית הזו שחקרנו. אף אחד מעולם לא העריך את זה בעבר להישרדות התאים המסוימים האלה."
המחקר הראה שתפקידו של KDR בהישרדות של תאים נגועים ב-HTLV-1 קשור לחלבון הנגיפי הנקרא Tax. מס חיוני לביטוי גנים ויראלי, העברה ויראלית והתפתחות סרטן. דיכוי KDR מוביל לירידה ב-Tax ומשבש מסלולי איתות גורמי סרטן, מה שמוביל למוות של תאים. תאים שלא הביעו מס לא היו רגישים לעיכוב KDR ולא מתו. הצוות ראה את אותן תוצאות כאשר הם עיכבו KDR בדגימות דם מחולים עם HAM/TSP.
"למדנו את החלבון Tax במשך זמן רב, אבל אף אחד לא מצא דרך למקד אותו. מצאנו דרך פוטנציאלית על ידי מיקוד לקינאז המארח KDR", אמר הראג'. "KDR אינו מתבטא בדרך כלל בתאי T, אך מס מפעיל את הביטוי שלו וחוטף את תפקידו, ומאפשר לו להתייצב ולהגן על עצמו מפני השפלה".
הממצאים מצביעים על יעד תרופתי פוטנציאלי לטיפול ב-ATLL וב-HAM/TSP. החוקרים אמרו כי שימוש מחדש של מעכב KDR קיים או פיתוח חדש יכול גם להפחית את העומס הנגיפי של HTLV-1, ואולי להפחית את הסיכון לפתח מחלה.
"מבחינה קלינית, מעכבי KDR יכולים להיות מאוד משפיעים, או על ידי טיפול בחולים עם מחלה או מתן אותו לאנשים עם עומס ויראלי גבוה כדי למנוע מחלה", אמר הראג'.
הצוות אמר שהם מתכננים להמשיך את קו המחקר הזה.
סוצ'יטרה מוהנטי, פוסט-דוקטורט במיקרוביולוגיה ואימונולוגיה במכללת פן סטייט לרפואה הייתה הכותבת הראשונה של המאמר. מחברים אחרים על המאמר כוללים את Sujit Suklabaidya, פוסט-דוקטורט במיקרוביולוגיה ואימונולוגיה במכללת פן סטייט לרפואה; Jun-ichi Fujisawa, פרופסור, ו-Takaharu Ueno, עוזר פרופסור, מאוניברסיטת קנסאי לרפואה באוסקה, יפן; Nyater Ngouth וסטיבן ג'ייקובסון מהמכון הלאומי להפרעות נוירולוגיות ושבץ; ואלפונסו לבורגנה, פוסט-דוקטורט לשעבר בבית הספר לרפואה של ג'ונס הופקינס וכיום ב-Milipore-Sigma.
מימון מהמכון הלאומי לאלרגיה ומחלות זיהומיות תמך בעבודה זו.
