חיידקי העל, חיידקים חסינים בפני אנטיביוטיקה מרובות, מהווים אתגר גדול לרפואה המודרנית. חוקרים מה-B CUBE – המרכז להנדסה מולקולרית ביו-הנדסה באוניברסיטת TUD דרזדן לטכנולוגיה ו-Institut Pasteur בפריז זיהו חולשה במנגנון החיידקי המניע את הסתגלות העמידות לאנטיביוטיקה. הממצאים שלהם, שפורסמו בכתב העת התקדמות המדע, יכול לסלול את הדרך להגברת היעילות של האנטיביוטיקה הקיימת.
מאז גילוי הפניצילין ב-1928, אנטיביוטיקה שינתה את הרפואה, ומאפשרת לנו להילחם בקלות בזיהומים חיידקיים. עם זאת, עם המצאת האנטיביוטיקה, נכנסנו גם למירוץ חימוש בלתי פוסק עם חיידקים. הם מסתגלים במהירות לתרופות, מה שהופך טיפולים קיימים רבים ללא יעילים. חיידקים כאלה עמידים לאנטיביוטיקה, המכונים לעתים קרובות "חרק-על", מהווים איום קריטי לחולים עם מחלות כרוניות ומערכת חיסונית מוחלשת.
במקום לפתח אנטיביוטיקה חדשה, רצינו להבין איך בדיוק חיידקים מתאימים את העמידות שלהם".
פרופ' מיכאל שלירף, ראש מחקר, ראש קבוצת מחקר ב-B CUBE, TU דרזדן
בכך גילו הקבוצות מדוע לוקח יותר זמן לחיידקים מסוימים לפתח עמידות לאנטיביוטיקה, בעוד שאחרים מסתגלים מהר מאוד. הממצאים שלהם פותחים אפשרויות חדשות לפיתוח אסטרטגיות נגד.
ארגז כלים גנטי בפעולה
"העבודה שלנו מתמקדת במערכת האינטגרון, ארגז כלים גנטי שחיידקים משתמשים בו כדי להסתגל לסביבתם על ידי החלפת גנים, כולל אלה לעמידות לאנטיביוטיקה", אומר פרופ' דידייה מאזל, ראש קבוצת המחקר במכון פסטר בפריז, שקבוצתו עבדה יחדיו. עם צוות שלירף.
מערכת האינטגרון היא כמו ארגז כלים. זה מאפשר לחיידקים לאחסן ולשתף גנים של עמידות עם צאצאיהם ותאים שכנים. הוא פועל באמצעות מנגנון "חתוך והדבק" מולקולרי המונע על ידי חלבונים מיוחדים, הידועים כ-recombinases. מערכת האינטגרון נחקרה רבות. חלק מהחיידקים מקבלים עמידות חדשה מהר מאוד ולאחרים זה לוקח הרבה יותר זמן.
התברר שמגוון רצפי ה-DNA עומד בלב ההבדל הזה. "הרצפים בתוך מערכת האינטגרונים ממוקמים בסיכות דנ"א מיוחדות. הם נקראים כך כי זה בדיוק איך הם נראים, כמו סיכות קטנות בצורת U מבצבצות מהדנ"א. הרקומבינאזות בנויות כדי להיקשר לסיכות השיער הללו. ליצור קומפלקס שיכול לאחר מכן לגזור קטע אחד ולהדביק באחד אחר", מסביר פרופ' מזל.
קבוצת Schlierf השתמשה במערך מיקרוסקופי חדשני כדי לחקור עד כמה חלבון רקומבינאז קושר את רצפי סיכות השיער השונים של ה-DNA. הם גילו שהקומפלקסים בעלי הקישור החזק ביותר בין החלבון ל-DNA הם גם אלו שהכי יעילים להשיג גנים עמידות.
שימוש בכוח
באמצעות טכניקת מיקרוסקופיה מתקדמת המכונה פינצטה אופטית, קבוצת Schlierf מדדה את הכוחות הזעירים הנדרשים כדי להפריד את מתחמי החלבון-DNA השונים. "עם הפינצטה האופטית, אנו משתמשים באור כדי, בערך, לתפוס גדיל DNA בודד משני הצדדים ולפרק אותו. תחשוב על זה כמשיכת חוט כדי להתיר קשר", אומרת ד"ר יקטרינה וורובסקאיה, מדענית. במעבדת שלירף שביצע את הפרויקט.
הקבוצה ראתה מתאם ברור בין הכוח שנדרש כדי לפרק קומפלקס חלבון-DNA לבין היעילות של מכונות החיתוך וההדבק. "אם יש לך קומפלקס שקשור חזק ל-DNA, הוא יכול לבצע את תפקידו טוב מאוד. חתוך את הדנ"א ותדביק גן עמידות חדש מהר מאוד. מצד שני, אם יש לך קומפלקס חלבון-DNA שהוא די חלש וכל הזמן מתפרק, יש להרכיב אותו שוב ושוב. זו הסיבה שחיידקים מסוימים מקבלים עמידות לאנטיביוטיקה מהר יותר מאחרים", מוסיף ד"ר Vorobskaia.
מנצלים את החולשה
"מערכת האינטגרון נחקרה על ידי מיקרוביולוגים במשך עשרות שנים. מה שאנו מביאים לשולחן כעת הוא הוספת הנתונים הביו-פיזיקליים והסבר ההתנהגות של המערכת הזו עם הפיזיקה", אומר פרופ' שלירף, ומוסיף כי "אולי הפגיעות הזו לכוח היא תופעות כלליות יותר עבור יעילות משתנה בביולוגיה".
המדענים מאמינים שניתן להשתמש בחולשה במערכת לפיתוח טיפולים משלימים שינצלו, או יצרו, את מתחמי ה-DNA-חלבון הלא יציבים. זה יכול ללוות אנטיביוטיקה קיימת ולתת להם יתרון זמן נוסף על פני חיידקים.
