מחקר שיתופי בינלאומי בהובלת המדען הפוסט-דוקטורט, ד"ר מימונה פול, ונוירולוג ילדים, ד"ר Hsiao-Tuan Chao, עוזר פרופסור במכללת ביילור, חבר סגל במעבדות הקרן לחקר נוירולוגיה ילדים בילדים במכון הנוירולוגי של יאן ודן דאנקן מכון המחקר (Duncan NRI) בבית החולים לילדים בטקסס, וחוקר במכון הרפואי מקנייר עם קרן רוברט וג'ניס מקנייר, גילו לאחרונה כי וריאנטים ב- PPFIA3 הגן גורם להפרעה נוירו-התפתחותית תסמונתית שלא הייתה ידועה בעבר. המחקר פורסם ב- כתב העת האמריקאי לגנטיקה אנושית.
ה PPFIA3 הגן מייצר את פרוטין-טירוזין-פהוספטאז, סוג רצפטור, ו-פוליפפטיד-אניאינטראקציה-חלבון-אלפא-3 חלבון, שהוא חלבון פיגום הקיים בנוירונים. PPFIA3 חשוב להיווצרות ותפקוד של סינפסות – מבנים הפועלים כצמתים בין נוירונים והם קריטיים לתקשורת תקינה ביניהם. בעוד שהתפקיד הביולוגי החשוב של חלבון זה היה ברור, זהו המחקר הראשון שקושר מחלה נוירולוגית אנושית לתפקוד לקוי של PPFIA3.
"בשנת 2019, קיבלנו הפניה ראשונה לאדם עם מחלה נדירה PPFIA3 גרסה מ-Undiagnosed Diseases Network", אמר ד"ר צ'או. "השימוש ב- GeneMatcher לזיהוי ושיתוף פעולה עם מספר חוקרים ברחבי העולם אפשר לנו לגלות ולחקור 19 אנשים נוספים עם וריאציות בגן זה. עד כה, זיהינו שבעה עשר ייחודיים PPFIA3 גרסאות מ-18 משפחות".
20 האנשים שדווחו במחקר זה הפגינו התפתחות מאוחרת, מוגבלות אינטלקטואלית, היפוטוניה, דיסמורפיזמים, מיקרוצפליה או מקרוקפליה, מאפיינים אוטיסטים ואפילפסיה.
ניתוח תחום החלבון של PPFIA3 ומודלים מולקולריים גילו שרוב הגרסאות הללו היו ממוקמות בתחום ה-coiled-coil ו-SAM1, אזורים שהם קריטיים לחלבון זה לביצוע הפונקציות הביולוגיות העיקריות שלו בתקשורת נוירונית.
כדי לקבוע את יכולת גרימת המחלה של PPFIA3 גרסאות, פנינו למודלים של זבובי פירות שבהם קיימים מספר כלים גנטיים רבי עוצמה כדי לחקור גרסאות של גנים למחלות. באמצעות אלה, יצרנו זבובי פירות מהונדסים המבטאים או את הגרסה הרגילה של PPFIA3 האנושי או חמש גרסאות של החלבון הווריאנט האנושי. זבובים עם חלבון PPFIA3 שהשתנה הפגינו פגמים בתהליכי התפתחות מרובים וביצירת סינפסות."
ד"ר מימונה פול, סופרת ראשית
הם מצאו כי בעוברים של זבובים, הקטלניות עקב אובדן שני העותקים של זבוב ליפרין-α יכולה להשתנות באופן חלקי על ידי הביטוי של הגרסה הרגילה של PPFIA3 האנושית, מה שמרמז על שימור תפקודי חלקי בין גרסאות האדם והזבוב של חלבון זה. יחד, מספר מבחני הישרדות והתנהגות בזבובי פירות העלו כי חומרת הסימפטומים אצל האנשים הנגועים והזבובים עשויה להיות מתאם עם המיקום והסוג של PPFIA3 גרסאות.
"הממצאים הקליניים ומבחנים פונקציונליים של זבובי הפירות יחד עזרו לנו להסיק של-20 האנשים הללו יש הפרעה נוירו-התפתחותית שהוכרה לאחרונה הנגרמת על ידי אובדן תפקוד PPFIA3," אמר ד"ר צ'או. "מחקר זה הניח בסיס איתן למאמצים העתידיים שלנו להבין טוב יותר את המנגנונים הבסיסיים של גרימת המחלה של הפרעה זו. הבנה משופרת זו עשויה לחשוף בעתיד התערבויות טיפוליות עבור אנשים עם PPFIA3-מצבים נוירו-התפתחותיים הקשורים", הוסיף ד"ר צ'או.
