חוקרי אוניברסיטת קליפורניה בסן דייגו גילו את האנזים האחראי לכרומוטריפסיס, תהליך שבו כרומוזום בודד מתנפץ לחתיכות ומסודר מחדש בסדר מקושקש, מה שמאפשר לתאים סרטניים להתפתח במהירות ולהיות עמידים לטיפול. מאז גילויו לפני יותר מעשור, כרומוטריפסיס התגלה כמניע מרכזי להתקדמות סרטן ועמידות לטיפול, אך מדענים לא למדו מה גורם לכך. כעת, מדעני UC San Diego פתרו את התעלומה ארוכת השנים הזו בביולוגיה של הסרטן, ופתחו אפשרויות חדשות לטיפול בסוגי הסרטן האגרסיביים ביותר. התוצאות מתפרסמות ב מַדָע.
Chromothripsis הוא רק אחד מכמה מנגנונים שתאים סרטניים משתמשים בהם כדי להתפתח ולהתנגד לטיפול, אך הוא בולט בגלל קנה המידה שלו. במקום לצבור מוטציות בהדרגה, כרומוטריפס יכול ליצור עשרות עד מאות שינויים גנומיים באירוע קטסטרופלי בודד, ולהאיץ את התפתחות הסרטן באופן דרמטי. זה גם נפוץ להפליא: חוקרים מעריכים שכאחד מכל ארבעה סוגי סרטן אנושיים מראה עדות לכרומוטריפסיס, ועבור חלק מהגידולים השיעור גבוה אף יותר. לדוגמה, כמעט כל האוסטאוסרקומות – סרטן עצמות אגרסיבי – מציגות כרומוטריפסיס, וסרטני מוח רבים מראים גם רמות גבוהות בצורה יוצאת דופן.
תגלית זו חושפת לבסוף את ה'ניצוץ' המולקולרי שמצית את אחת הצורות האגרסיביות ביותר של סידור מחדש של הגנום בסרטן. על ידי מציאת מה שובר את הכרומוזום מלכתחילה, יש לנו כעת נקודת התערבות חדשה וניתנת לפעולה להאטת התפתחות הסרטן".
דון קליבלנד, Ph.D., סופר בכיר, פרופסור לרפואה סלולרית ומולקולרית, בית הספר לרפואה באוניברסיטת סן דייגו וחבר במרכז הסרטן של אוניברסיטת סן דייגו מורס
כרומוטריפסיס מתרחשת לאחר שגיאות בחלוקת התא גורמות לכרומוזומים בודדים להילכד בתוך מבנים זעירים ושבירים הנקראים מיקרו-גרעינים. ברגע שמיקרו-גרעין מתפוצץ, הכרומוזום שלו נותר חשוף ופגיע לנוקלאזות, אנזימים המסוגלים לפרק את ה-DNA.
לפני כן, מדענים לא ידעו איזה נוקלאז ספציפי גורם לכרומוטריפסיס, מה שהופך את זה לבלתי אפשרי למקד את התהליך עם טיפולי סרטן.
כדי לענות על שאלה זו, החוקרים השתמשו בטכניקת סקר מבוססת הדמיה כדי לסרוק את כל הגרעינים האנושיים הידועים והחזויים ולבחון כיצד הם משפיעים על תאי סרטן אנושיים בזמן אמת. הניתוח שלהם מצא אנזים אחד, הנקרא N4BP2, המסוגל באופן ייחודי לחדור למיקרו-גרעינים ולפרק DNA.
כדי להוכיח ש-N4BP2 אכן גורם לכרומוטריפסיס, החוקרים חיסלו את האנזים בתאי סרטן המוח. הם גילו שביטול N4BP2 הפחית בחדות את התנפצות הכרומוזומים, תוך אילץ N4BP2 לתוך גרעין התא גרם לשבירת כרומוזומים שלמים, אפילו בתאים בריאים אחרת.
"ניסויים אלה הראו לנו ש-N4BP2 אינו קשור רק לכרומוטריפסיס. זה מספיק כדי לגרום לזה", אמרה הסופרת הראשונה קסניה קרופינה, Ph.D., פוסט-דוקטורט באוניברסיטת סן דייגו. "זהו ההסבר המולקולרי הישיר הראשון לאופן שבו מתחיל פיצול כרומוזומים קטסטרופלי".
החוקרים גם ניתחו יותר מ-10,000 גנומים של סרטן אנושי על פני סוגי סרטן רבים, ומצאו שגידולים בעלי ביטוי גבוה של N4BP2 הראו באופן משמעותי יותר כרומוטריפסיס וסידורים מבניים. סוגי סרטן אלו גם הציגו רמות גבוהות של DNA חוץ-כרומוזומלי (ecDNA) – שברי DNA מעגליים הנושאים גנים מקדמי סרטן וקשורים מאוד לעמידות לטיפול ולצמיחה אגרסיבית.
מכיוון שגידולים המכילים ecDNA נוטים להיות מהקשים ביותר לטיפול, ecDNA זכה לתשומת לב מדעית נרחבת בשנים האחרונות, כולל כאחד מהאתגרים הגדולים של הסרטן על ידי המכון הלאומי לסרטן וחקר הסרטן בבריטניה. הממצאים החדשים של UC San Diego חושפים כי ecDNA אינו תופעה מבודדת, אלא תוצאה במורד הזרם של התופעה הרחבה הרבה יותר של כרומוטריפסיס. על ידי הצבת N4BP2 ממש בתחילת תהליך זה, המחקר מזהה נקודת כניסה מולקולרית חדשה להבנת – ופוטנציאל לשלוט – הצורות הכאוטיות ביותר של חוסר יציבות גנום בסרטן.
"ההבנה של מה מעורר כרומוטריפסיס נותנת לנו דרך חדשה לחשוב על עצירתו", אמר קליבלנד. "על ידי מיקוד ל-N4BP2 או למסלולים שהוא מפעיל, אולי נוכל להגביל את הכאוס הגנומי שמאפשר לגידולים להסתגל, לחזור ולהיות עמידים לתרופות."
