תאי גידול שמסתובבים בדם הם "תאי הנבט" של גרורות של סרטן השד. הם נדירים מאוד ולא ניתן היה להפיץ אותם בצלחת התרבות עד כה, מה שהקשה על מחקר העמידות לטיפול. צוות מהמרכז לחקר הסרטן הגרמני (DKFZ), מכון תאי הגזע של היידלברג HI-STEM וה-NCT היידלברג הצליח כעת לראשונה לטפח אורגנואידים של גידול יציבים ישירות מדגימות דם של חולות סרטן השד. באמצעות מיני-גידולים אלו, הצליחו החוקרים לפענח מסלול איתות מולקולרי המבטיח את הישרדותם של תאי הסרטן ועמידותם לטיפול. עם הידע הזה, הצוות הצליח לפתח גישה לחיסול ספציפי של תאי גידול אלו בניסויי מעבדה.
גרורות הן השלכות המסוכנות של גידולים המתפשטים לאיברים חיוניים כמו כבד, ריאות או מוח ובדרך כלל קשה לטפל בהם. למרות שהפרוגנוזה של חולות סרטן השד השתפרה משמעותית בעשורים האחרונים, סרטן שד גרורתי עדיין מהווה אתגר גדול, מכיוון שהגרורות מגיבות לרוב רק באופן זמני לטיפול.
גרורות לסרטן השד יזומות על ידי תאים סרטניים שמתנתקים מהגידול הראשוני ונודדים לאיברים אחרים דרך מחזור הדם. תאים סרטניים במחזור (CTC) אלו נדירים ביותר ומתחבאים בין מיליארדי תאי הדם. אנדריאס טראמפ, ראש חטיבת מחקר ב-DKFZ ומנהל HI-STEM, כבר הוכיח לפני מספר שנים שרק מעטים מתאי הגידול במחזור מסוגלים ליצור גרורה חדשה באיבר אחר. "תאי נבט" אלו של גרורות עמידים לרוב לטיפול הם נדירים מאוד, קשים לבידוד ולא ניתן היה להרבות אותם במעבדה עד כה. "זה מקשה על פיתוח טיפולים חדשים ממוקדים שתוקפים ישירות את התאים מעוררי גרורות. עם זאת, אם נבין כיצד תאים אלו שורדים את הטיפול הראשוני ומה מניע את ההתנגדות שלהם, נוכל להתמודד עם היווצרות גרורות של סרטן השד בשורש. אולי יום אחד אפילו למנוע אותם", מסביר המחבר הראשון של המאמר, רוברטו וורת' מהמעבדה של טראמפ.
הצוות של אנדראס טראמפ הצליח לראשונה להכפיל CTCs מדגימות דם של חולות סרטן שד ולגדל אותם כאורגנואידים של גידול יציבים בצלחת התרבית. עד עכשיו, זה תמיד הצריך מעקף, כלומר התפשטות מורכבת וממושכת של CTCs בעכברים עם חוסר חיסוני. על מנת להבין כיצד תאי הגידול הופכים עמידים לטיפולים, החוקרים זקוקים לחומר גידול מנקודות זמן שונות במהלך המחלה. בניגוד להסרה כירורגית של דגימות רקמה (ביופסיות), דגימות דם הן פשוטות וניתן ליטול אותן מספר פעמים.
ניתן לטפח את המיני-גידולים התלת מימדיים והספציפיים למטופל מדגימות דם מספר פעמים במהלך המחלה והם מתאימים באופן אידיאלי לחקירת המנגנונים המולקולריים המאפשרים לגידולים לשרוד למרות הטיפול. בדיקות פרה-קליניות לגבי יעילותן של תרופות סרטן שכבר זמינות יכולות להתבצע במהירות ובקנה מידה גדול על אורגנואידים בצלחת התרבית.
בניסוי הרישום הקליני CATCH (ClinicalTrials.gov ID: NCT05652569) ב-NCT היידלברג, המגוון הגנטי של תאי סרטן השד של המטופלים מנותח. הודות לגידול המוצלח של האורגנואידים, הצליח צוות המחקר הבינתחומי של טראמפ, בשיתוף פעולה הדוק עם מומחי ניסוי ה-CATCH, לזהות מסלול איתות מרכזי המבטיח צמיחה והישרדות של CTCs של סרטן השד בדם. החלבון NRG1 (נוירוגולין 1) פועל כמו "דלק" חיוני. הוא נקשר לקולטן HER3 על התאים הסרטניים ויחד עם הקולטן HER2 מפעיל מסלולי איתות המבטיחים את הצמיחה והישרדות של התאים. מה שגם מרגש הוא שגם אם הדלק הזה נגמר או שהקולטנים נחסמים על ידי תרופות, התאים מוצאים טריקים חדשים. מסלול איתות חלופי, הנשלט על ידי FGFR1 (קולטן לגורם גדילה פיברובלסטים 1), נכנס ומבטיח צמיחה והישרדות.
"בעזרת 'מעקפים' כאלה, גידולים מגיבים להשפעות חיצוניות, למשל לטיפולים ממוקדים נגד HER2. זהו מנגנון מכריע בפיתוח עמידות לטיפול", מסביר רוברטו וירט. אבל יש דרכים לצאת: החוקרים השתמשו באורגנואידים כדי להראות שחסימה משולבת של שני מסלולי האיתות (NRG1-HER2/3 ו-FGFR) יכולה לעצור ביעילות את התפשטות תאי הגידול ולגרום למוות של תאים.
האפשרות לטפח CTCs מדם של חולות סרטן שד כאורגנואידים גידוליים במעבדה בנקודות זמן שונות היא פריצת דרך מכרעת. זה מקל הרבה יותר לחקור כיצד תאי הגידול הופכים עמידים לטיפולים. על בסיס זה, נוכל לפתח טיפולים חדשים שעשויים גם להרוג באופן ספציפי תאי גידול עמידים. גישה נוספת שאפשר להעלות על הדעת היא התאמת הטיפולים הקיימים באופן שהתפתחות העמידות והגרורות תפחת או אף תימנע מלכתחילה. מכיוון שהאורגנואידים ספציפיים לכל מטופל, שיטה זו מתאימה לזיהוי או פיתוח טיפולים מותאמים אישית המותאמים בצורה מיטבית למחלות המתאימות".
אנדראס טראמפ, ראש חטיבת מחקר ב-DKFZ ומנהל HI-STEM
לפני שניתן להשתמש בשיטה לטיפול בחולות סרטן השד, יש לבדוק אותה תחילה בניסויים קליניים.
