הבנת המנגנונים מאחורי מוות והישרדות של תאים היא חיונית כשמדובר במצבים כמו אי ספיקת לב, המשפיעה על מיליוני אנשים ברחבי העולם. כעת, חוקרים מיפן זיהו מנגנון המגן על מיוציטים בלב מפני איסכמיה, או חוסר אספקת דם.
במחקר זה שפורסם באינטרנט ב-25 ביולי 2024 ב תקשורת טבעחוקרים מהאוניברסיטה לרפואה ודנטאלית של טוקיו (TMDU) ביפן מזהים מסלול איתות סלולרי הממריץ מנגנוני הגנה במיוציטים של הלב, מה שעשוי לפתוח אפיקים לפיתוח טיפולים חדשים.
משפחת החלבונים של Forkhead box O (FoxO) מעורבת בתפקודים תאיים רבים, והפעילות התאית שלהם נשלטת באופן הדוק. בהרחבה נוספת, ד"ר Maejima Yasuhiro, מחברת המחקר, אומרת, "ההיבטים התמוהים ביותר של תפקוד תאי FoxO הוא שהוא מווסת גם מנגנונים מעודדי מוות של תאים וגם מנגנונים מעכבים, אפילו באותם תאים."
לפיכך, חוקרי TMDU התמקדו בתפקיד של FoxOs כמו גם קינאז 1 דמוי יונק סטרילי 20 (Mst1), אשר ידוע באינטראקציה עם FoxOs כדי לווסת תהליכים כמו הישרדות תאים. הם גילו ש-Mst1 נקשר ל-FoxO1 ומזרחן אותו. בנוסף, כאשר גם Mst1 וגם FoxO1 באו לידי ביטוי יחד במיוציטים לבביים, זה הגביר את הפעילות של גנים שמייצרים נוגדי חמצון מגנים, תוך דיכוי גנים המעורבים במוות תאי.
אבל איך מנגנון ההגנה הזה עובד? כדי לענות על שאלה זו, החוקרים בחנו מקרוב את הגנים הממוקדים על ידי FoxO1. הם גילו שלגנים נוגדי החמצון היו אתרי קשירה גם ל-FoxO1 וגם לחלבון אחר בשם C/EBP-β, בעוד שלגנים המעורבים במוות של תאים יש אתרי קישור רק ל-FoxO1.
לאחר מכן, ניסויים נוספים הראו כי בנוכחות FoxO1, Mst1 מזרחן C/EBP-β. זה הגביר את קשירת FoxO1-C/EBP-β, אשר עורר לאחר מכן ייצור נוגדי חמצון ומנגנונים פרו-הישרדות אחרים.
איזו השפעה יש למנגנון הזה על תאי הלב? בעכברים שהונדסו גנטית לחוסר FoxO1 או C/EBP-β בלב, חשיפה לאיסכמיה במשך ארבע שעות מובילה למעשה לכמות מוגברת של רקמת לב מתה. מצד שני, כאשר עכברים שחסר להם FoxO1 הונדסו לבטא צורה של C/EBP-β פוספוריל, כמות הרקמה המתה בלב ירדה. ביחד, תוצאות אלו הראו שאינטראקציה זו של Mst1-FoxO1-C/EBP-β הגנה על הלב מפני איסכמיה.
בטווח הארוך, ממצאים אלו עשויים לסלול את הדרך לפיתוח טיפולים חדשים לאי ספיקת לב. "אם ניתן להעלות את רמת הזרחן של C/EBP-β ללא הפעלה של Mst1, יתכן קידום הישרדות התא ללא הפעלת הפונקציות המזיקות של Mst1." מסביר פרופ' ג'וניצ'י סדושימה. במילים אחרות, תרופות שיכולות לקדם באופן סלקטיבי את תפקודי ההגנה של Mst1 יסייעו בהגנה על מיוציטים לבביים במקרה של מצבים מסכני חיים כגון אי ספיקת לב.
לפיכך, מחקר זה לא רק מספק פריצת דרך עצומה בהבנתנו את המנגנונים השולטים במוות תאים והישרדות, אלא גם מביא תקווה חדשה לחולים הסובלים מאי ספיקת לב.
