Search
מדענים מגלים כיצד אוקסיטוצין משפיע על הזיכרון בבעלי חיים

חוקרים חושפים מנגנונים מולקולריים של הפעלת קולטן סומטוסטטין 5 על ידי נוירופפטידים ותרופות

קולטני סומטוסטטין (SSTR) מהווים משפחה מכרעת של קולטנים מצמידים לחלבון G (GPCRs) הממלאים תפקידים מרכזיים בוויסות הפרשת ההורמונים ועיכוב צמיחת הגידול. בין חמישה תת-סוגים (SSTR1-SSTR5), SSTR5 בולט כקולטן בעל ביטוי גבוה בבלוטת יותרת המוח, השולט בשחרור הורמונים כגון הורמון אדרנוקורטיקוטרופי, פרולקטין והורמון גדילה. כתוצאה מכך, SSTR5 מתגלה כיעד טיפולי מבטיח לטיפול בהפרעות אנדוקריניות וגידולים הקשורים לחוסר איזון הורמונלי.

במחקר שפורסם ב PNASצוות מחקר בראשות אריק ה. שו (XU Huaqiang) ו-ZHAO Lihua ממכון שנגחאי למטריה מדיקה (SIMM) של האקדמיה הסינית למדעים, תוך שימוש בטכניקות קריו-אלקטרון של חלקיקים בודדים (cryo-EM) מבנים תלת מימדיים של SSTR5 במתחם עם האגוניסט הנוירופפטיד הטבעי cortistatin-17 (CST17) ותרופה אוקטראוטיד המאושרת קלינית, ובכך לשפוך אור על מנגנונים מולקולריים העומדים בבסיס הפעלת SSTR5 על ידי ליגנדים אלו.

חוקרים קבעו בקפידה מבני cryo-EM של SSTR5 הקשורים ל-CST17 ולאוקטראוטיד ברזולוציות של 2.7 אנגסטרם ו-2.9 אנגסטרם, בהתאמה. מבנים אלו חשפו כי הקישור של אגוניסטים אלו מפעיל סידור מחדש של "נעילה הידרופוביה" הנוצר על ידי הסלילים הטרנסממברניים TM3 ו-TM6, מה שמוביל לתנועה החוצה של TM6. שינוי קונפורמציה זה מקל על הצימוד וההפעלה של חלבון G, ומתחיל אשדות איתות במורד הזרם.

למרבה הפלא, ניתוחים מבניים ותפקודיים חשפו אופני זיהוי ברורים של לולאות חוץ-תאיות ECL2 ו-ECL3 עבור CST17 ואוקטריאוטיד, וסיפקו תובנות לגבי הסלקטיביות והספציפיות האגוניסטית שלהם.

המשמעות של מחקר זה טמונה בהבהרת מנגנוני ההפעלה של SSTR5 ובהכרה הסלקטיבית שלו של נוירופפטיד ואגוניסטים לתרופות. המחקר סולל את הדרך לתכנון מבוסס מבנה של מאפננים חדשניים, סלקטיביים ביותר של SSTR5 עם השפעות מופחתות מחוץ למטרה, ומציע הזדמנויות טיפוליות מבטיחות לטיפול במגוון רחב של מצבים, כולל אקרומגליה, אדנומות יותרת המוח, גידולים נוירואנדוקריניים וחוסר איזון הורמונלי.

דילוג לתוכן