אחד האתגרים הגדולים ביותר בטיפול בסרטן הוא העמידות בפני כימותרפיה: גידולים המגיבים היטב לכימותרפיה הופכים עם הזמן לעמידים. כאשר זה קורה, אפשרויות הטיפול מוגבלות לרוב.
צוות המחקר בראשות Arnab Ray Chaudhuri חשף כעת מנגנון שבאמצעותו גידולים חסרי BRCA2 מפתחים עמידות זו. נראה שלחלבונים BRCA2 ו- FIGNL1 יש תפקיד שונה ממה שהניחו בעבר. "הממצאים האלה משנים את פרדיגמת המחשבה", אומר ריי צ'ודהורי. הצוות גם זיהה דרכים להפוך או למנוע התנגדות.
פריצת הדרך הזו של קבוצתו של ריי צ'ודורי במחלקה לגנטיקה מולקולרית, מכון הסרטן ארסמוס MC הובילה לפרסום ב- מַדָעעם חוקר מכון Oncode Raviprasad Kuthethur כמחבר ראשון.
תגלית בלתי צפויה
Ray Chaudhuri וצוותו גילו כי הסרת החלבון FIGNL1 בתאים חסרי BRCA2 משחזרת את מנגנון HR. "התוצאה הייתה בלתי צפויה לחלוטין", מסבירים ריי צ'אודהורי וקות'תור. "לקח לנו לא מעט זמן להבין ולקבל את המתרחש במלואו. זה התפתח בסופו של דבר לעשייה רב-תחומית ורב-מוסדית, הכוללת שיתופי פעולה משמעותיים עם מעבדותיהם של פרופ' פטר צ'יקה (IRB, בלינצונה, שוויץ, מכון המזוהה עם USI), ד"ר שיאם שרן (פרופסור NIH, ארה"ב), ופרופ' קרישה, ארה"ב. הודו)."
חקירה נוספת העלתה מה קורה: FIGNL1 מסיר באופן פעיל את החלבון RAD51 מה-DNA פגום. ללא RAD51, HR לא יכול להתרחש. אבל כאשר FIGNL1 מושבת, RAD51 נשאר במקומו. זה מאפשר לתא לבצע HR גם ללא BRCA2.
BRCA2 כרגולטור
הממצאים שופכים אור חדש כיצד התפקיד של BRCA2 משתלב בתהליך משאבי אנוש.
במשך קרוב ל-25 שנים, אנשים האמינו ש-BRCA2 הוא הגורם החיוני ביותר להעמסת RAD51 על DNA פגום, אבל נראה שאולי זה לא כל הסיפור".
Arnab Ray Chaudhuri, המחלקה לגנטיקה מולקולרית, Erasmus MC Cancer Institute
הפונקציה של BRCA2 מתגלה כניואנסית יותר. בתאים בריאים, BRCA2 ו-FIGNL1 עובדים יחד כדי לשמור על איזון: BRCA2 עוזר ל-RAD51 להיקשר ל-DNA, בעוד ש-FIGNL1 מסיר אותו. יחד, הם מכווננים את כמות ה-RAD51 הדרושה לתיקון נזקי DNA.
מערכת גיבוי
ללא ויסות על ידי BRCA2 ו-FIGNL1, RAD51 זקוק לעזרה ממתחם חלבון אחר כדי לבצע HR: MMS22L-TONSL. הצוות גילה שהמתחם הזה פועל כמערכת גיבוי. בהיעדר BRCA2 ו-FIGNL1, הוא משתלט על תפקידם ומבטיח שכמות RAD51 מספיקה ב-DNA.
לגילוי הסופי הזה יש השלכות גדולות על טיפול בגידולים שעברו מוטציה ב-BRCA2. גידולים שהופכים עמידים לכימותרפיה משתמשים במסלול MMS22L-TONSL כדי לשרוד. "אבל אם נחסום את MMS22L-TONSL, המנגנון כולו קורס", מסביר ריי צ'אודורי. על ידי מיקוד לקומפלקס חלבון זה, גידולים עלולים להפוך שוב לרגישים לכימותרפיה. זה פותח דלתות חדשות לטיפולים ממוקדים עבור חולים עם גידולי BRCA2 עמידים.
