אוסטאוסרקומה היא סוג של סרטן עצמות אגרסיבי הפוגע לרוב בילדים ובמבוגרים צעירים בין הגילאים 10 עד 20, בתקופות של צמיחת עצם מהירה. למרות שהוא נדיר, יש לו השפעה משמעותית על צעירים ובני משפחותיהם שכן טיפול יכול לדרוש ניתוח או קטיעה. לסרטן יש גם פוטנציאל להתפשט לאיברים אחרים, לרוב הריאות. מכיוון שאוסטאוסרקומה כל כך מורכבת מבחינה גנומית, זה היה מאתגר לזהות אילו מוטציות גנטיות מניעות את המחלה. כתוצאה מכך, חלה התקדמות מועטה באפשרויות הטיפול במהלך 40 השנים האחרונות.
מחקר חדש, שפורסם בכתב העת תָאפותר את התעלומה של מה שמניע את הסידורים הגנומיים הגורמים להתפתחות והתפתחות אגרסיבית של גידולי אוסטאוסרקומה. על ידי ניתוח האוסף הגדול ביותר של נתוני גנום שלם מחולי אוסטאוסרקומה, החוקרים זיהו מנגנון מוטציה חדש, הנקרא כרומוטריפסיס של הפסד-טרנסלוקציה-הגברה (LTA), אשר קיים בכ-50% ממקרי האוסטאוסרקומה בדרגה גבוהה.
ממצא זה מסביר את הביולוגיה הייחודית שהופכת את סוג הגידול הזה לאגרסיבי כל כך ואת הרמות הגבוהות של חוסר יציבות גנומית שנצפו בתאי סרטן אוסטאוסרקומה. המחקר מציג גם סמן ביולוגי פרוגנוסטי – מאפיין ביולוגי של תאים סרטניים שיכול לעזור לחזות את תוצאות המטופל – שעשוי לשמש כדי לחזות את מהלך המחלה הסביר.
עבודה זו היא שיתוף פעולה בין חוקרים במכון הביואינפורמטיקה האירופי של EMBL (EMBL-EBI), אוניברסיטאי קולג' בלונדון (UCL), בית החולים המלכותי הלאומי האורטופדי, ומעבדת המו"פ של Genomics England.
"ידענו במשך שנים שלתאים אוסטאוסרקומה יש כמה מהגנומים המורכבים ביותר שנראו בסרטן אנושי, אבל לא הצלחנו להסביר את המנגנונים מאחורי זה", אמר איסידרו קורטס-קיריאנו, ראש קבוצה ב-EMBL-EBI ושותף בכיר. מחבר המחקר.
על ידי לימוד החריגות הגנטיות באזורים שונים של כל גידול ושימוש בטכנולוגיות חדשות המאפשרות לנו לקרוא קטעים ארוכים של DNA, הצלחנו להבין כיצד כרומוזומים נשברים ומתארגנים מחדש, וכיצד זה משפיע על התקדמות מחלת האוסטאוסרקומה".
Isidro Cortes-Ciriano, ראש קבוצה, EMBL-EBI
ניתוח גנומי בקנה מידה גדול
מחקר זה ניתח אזורים מרובים מכל גידול אוסטאוסרקומה באמצעות רצף קריאה ארוך. גישה זו הייתה חיונית בזיהוי מנגנון הכרומוטריפסיס של LTA ובגילוי כי כרומוזומים המאורגנים מחדש בתאי סרטן ממשיכים לרכוש חריגות נוספות ככל שהסרטן מתקדם. זה עוזר לגידולים להתחמק מטיפול.
החוקרים גם ניתחו נתונים של רצף גנום שלם של למעלה מ-5,300 גידולים מסוגי סרטן מגוונים. באמצעות ניתוח רחב יותר זה, החוקרים זיהו כי הפרעות כרומוזומליות מורכבות מאוד בסוגי סרטן שונים נוצרות מכיוון שהכרומוזומים המושפעים מכרומוטריפס אינם יציבים ביותר. לממצא זה יש השלכות משמעותיות על הטיפול בסוגי סרטן מגוונים, דבר המצביע על כך שחוסר היציבות הגנומית של כרומוזומים מורכבים הנראית בהתקדמות אוסטאוסרקומה רלוונטית גם לסוגי סרטן אחרים.
"הניתוח הנוסף שלנו של סוגי גידולים שונים הראה שכרומוזומים המושפעים מסידורים גנומיים מורכבים הם גם שכיחים ואינם יציבים בסוגי סרטן אחרים", אמר חוסה אספיו ואלה-אינקלן, מחבר ראשון במחקר ועמית פוסט-דוקטורט לשעבר ב-EMBL-EBI. כיום ראש קבוצה במרכז לסרטן הלבלב Botton-Champalimaud. "יש לכך השפעה עצומה על ההבנה הכוללת שלנו לגבי התפתחות סרטן, מה שמדגיש את החשיבות של השקעה במחקרים החוקרים את המנגנונים הללו".
מאמצים מאוחדים
מחקר זה השתמש בנתונים מפרויקט 100,000 גנומים, מחקר חלוצי בראשות Genomics England ו-NHS England שרצף גנומים שלמים מחולי NHS שנפגעו ממצבים נדירים או סרטן. על ידי ניתוח נתונים גנומיים מקבוצה גדולה של חולי אוסטאוסרקומה, החוקרים חשפו את השכיחות של LTA כרומוטריפסיס בכ-50% מהאוסטאוסרקומות בדרגה גבוהה של ילדים ומבוגרים. עם זאת, זה מתרחש לעתים רחוקות מאוד בסוגי סרטן אחרים, ובכך מדגיש את הצורך בניתוח בקנה מידה גדול של סוגי סרטן נדירים כדי לזהות את המוטציות המובהקות העומדות בבסיס האבולוציה שלהם.
"תגליות אלו מובילות דרך ארוכה לשיפור ההבנה שלנו לגבי מה שמניע את התקדמותו של סוג אגרסיבי זה של סרטן העצמות וכיצד הוא עשוי להתפתח בחולה", אמר גרג אלגר, מנהל מחקר ופיתוח רצף ב-Genomics England. "התובנות החדשות יכולות, עם הזמן, להוביל לאפשרויות טיפול ותוצאות טובות יותר עבור מטופלים באמצעות טיפול ממוקד יותר. המחקר מראה מה ניתן להשיג כאשר האקדמיה, הפרקטיקה הקלינית וה-NHS עובדים יחד ומשלבים מאמצי מחקר ופיתוח בשלושת אלו. זרמים."
חיזוי פרוגנוזה
חיזוי הפרוגנוזה – מהלך המחלה הסביר – עבור חולי אוסטאוסרקומה נותר צורך עיקרי שאינו מסופק. כחלק ממחקר זה, הצוות הציג גם סמן ביולוגי פרוגנוסטי חדש לאוסטאוסרקומה: אובדן הטרוזיגוסיות (LOH). LOH מתרחש כאשר עותק אחד של אזור גנומי אובד. באוסטאוסרקומה, רמה גבוהה של LOH על פני הגנום מנבאת הסתברות הישרדות נמוכה יותר.
"סמן ביולוגי זה יכול לעזור לנו לזהות חולים שסביר שלא ייהנו מטיפול שיכול להיות בעל השפעות מאוד לא נעימות ושקשה לחולים לסבול אותם", אמרה אדריאן פלנגן, פרופסור ב-UCL, יועצת היסטופתולוגית ב-RNOH, ומחברת בכירה של הספר. לִלמוֹד. "זה לא יסולא בפז כדי לספק למטופלים טיפולים מותאמים יותר ולעזור לחסוך השפעות מיותרות של טיפולים רעילים."