חוקרים מאוניברסיטת מישיגן בריאות המרכז לסרטן רוגל חשפו סיבה מרכזית לכך שחלבון תקין בדרך כלל משתבש ומזין סרטן.
הם גילו שהחלבון NSD2 משנה את תפקוד הקולטן לאנדרוגן, מווסת חשוב להתפתחות תקינה של הערמונית. כאשר קולטן אנדרוגן נקשר ל-NSD2, הוא גורם לחלוקת תאים וצמיחה מהירה המובילה לסרטן הערמונית. המחקר, שפורסם ב גנטיקה של הטבעעשוי להציע דרך חדשה למקד טיפולית לסרטן הערמונית.
הממצאים מאירים תופעה שלא הובנה קודם לכן. תפקידו התקין של הקולטן לאנדרוגן הוא להגדיר את התפתחות הערמונית. זה אומר לתאים להפסיק לגדול ולשמור על ערמונית תקינה. אבל בסרטן, קולטן אנדרוגן עושה את ההיפך: הוא אומר לתאים להמשיך לגדול ולהניע את התפתחות הסרטן.
המחקר שלנו הוא אחד ההסברים המולקולריים הראשונים לדואליות התפקודית הזו של הקולטן לאנדרוגן. NSD2 הוא משתף פעולה ספציפי לסרטן של הקולטן לאנדרוגן שבעצם חווט מחדש את פעילותו כדי לתמוך בהתפתחות סרטן הערמונית".
Abhijit Parolia, Ph.D., למד את המחבר הראשון, עמית רוגל ועוזר פרופסור לפתולוגיה במישיגן רפואה
החוקרים התחילו בבדיקת CRISPR כדי לחפש גורמים משותפים המעורבים בקולטן לאנדרוגן ובסרטן הערמונית. הם סרקו את ה-Enhananceosome, קומפלקס של חלבונים מרובים, כולל גורמי שעתוק וגורמים אפיגנטיים אחרים, שמתאספים על ה-DNA באתרים ספציפיים כדי להניע את הביטוי של גנים. זה היה בניגוד למה שנקרא ניאו-מעצים. זה מנגנון מקביל, אבל גורמי שעתוק גורמי סרטן מוצאים את דרכם פנימה, מארגנים מחדש את ההרכבה הקפדנית ומניעים את הביטוי של תוכניות הגורמות לסרטן.
הקולטן לאנדרוגן יושב בדרך כלל לאורך קו מסוים של אתרים בתוך ה-DNA. כאשר NSD2 קיים, הוא מארגן מחדש את המקום שבו הקולטן האנדרוגן "enhanceosome" יושב על ה-DNA, ומציב אותו ליד אתרים תפוסים על ידי גנים ידועים וגורמי סרטן.
"זהו המנגנון סביב הגנים שאנו יודעים שמעורבים בהתפתחות סרטן הערמונית, כולל קולטן אנדרוגן, ERG ו-FOXA1. כולם משתמשים במנגנון הזה כדי לווסת את הביטוי האונקוגני. כעת אנו פועלים למקד בעקיפין את הגנים המעניינים על ידי השפעה על אלה רכיבים אפיגנטיים כמו NSD2", אמר מחבר בכיר במחקר Arul M. Chinnaiyan, MD, Ph.D., מנהל מרכז מישיגן לפתולוגיה מתרגמת ופרופסור SP היקס לפתולוגיה במישיגן רפואה.
חוקרים מצאו ש-NSD2 מתבטא בתאי סרטן הערמונית, אך לא בתאי ערמונית רגילים. NSD2 היה ידוע בעבר כמעורב בסרטן ערמונית גרורתי. זהו המחקר הראשון שהראה שהוא מהותי לשלב המוקדם ביותר של התפתחות סרטן הערמונית.
הצוות השתמש במספר שיטות כדי להפיל או לעצור את ביטוי NSD2 בתאי סרטן הערמונית ומצא כי פעולה זו מחזירה את התאים למצב נורמלי יותר, ומאטה את הצמיחה והתפשטות של התאים הסרטניים אך לא מבטלת את הסרטן. חלבון קשור בשם NSD1 עובד יחד עם NSD2, הם גילו.
תרכובת שמפרקת גם את NSD1 וגם את NSD2 השמידה בהצלחה שורות תאים של סרטן הערמונית. המדרדר התמקד בתאים הסרטניים באופן ספציפי מבלי להשפיע על תאים נורמליים. נדרשת עבודה נוספת כדי לחדד את המדרדר מכיוון שלא ניתן היה לתרגם את הגרסה הראשונית למודל עכבר.
"על ידי השפלה של NSD1 ו-NSD2, נוכל למקד בצורה ישירה יותר לסרטן ולהימנע מהרקמה הרגילה", אמר Chinnaiyan. "המחקר שלנו מצביע על כך שאם נוכל לפתח חומרי מיקוד מסוג NSD1/2, הם עשויים להיות משולבים עם אנטגוניסטים לקולטן אנדרוגנים מאושרים על ידי ה-FDA ולהיות בעלי השפעה סינרגטית במונחים של טיפול."
מחברים נוספים: Sanjana Eyunni, Brijesh Kumar Verma, Eleanor Young, Yihan Liu, Lianchao Liu, James George, Shweta Aras, Chandan Kanta Das, Rahul Mannan, Reyaz ur Rasool, Erick Mitchell-Velasquez, Somnath Mahapatra, Jie Luo, Sandra E. Carson, Lanbo Xiao, Prathibha R. Gajjala, Sharan Venkatesh, Mustapha Jaber, Xiaoju Wang, Tongchen He, Yuanyuan Qiao, Matthew Pang, Yuping Zhang, Jean Ching-Yi Tien, Micheala Louw, Mohammed Alhusayan, Xuhong Cao, Omid Tavana, Cao. Hou, Zhen Wang, Ke Ding, Irfan A. Asangani
המימון לעבודה זו הוא מקרן סרטן הערמונית; המכון הלאומי לסרטן מעניק P50-CA186786, R35 CA231996, P30 CA046592, R00 CA187664, K00 CA245825, R01 CA249210-0; משרד ההגנה מעניק W81XWH-21-1-0500, W81XWH-17-0404; המכון הרפואי הווארד יוז, האגודה האמריקנית לסרטן. עבודה זו נתמכה על ידי ה-Rogel Cancer Center Flow Cytometry Resource Shared Resource.
