מערכת החיסון היא יעד מרכזי לטיפול בסרטן. מעכבי נקודת ביקורת חיסונית וטיפול בתאי CAR-T יכולים לשפר באופן דרמטי את התוצאות עבור סוגי סרטן רבים. אבל עבור כ-70% מהמטופלים, הטיפולים האלה לא עובדים.
חוקרים מאוניברסיטת מישיגן מרכז הסרטן רוגל גילו סיבה מרכזית לכך שחלק מהסרטנים אינם מגיבים לאימונותרפיה: מעביר מטבוליטים בתוך המיקרו-סביבה של הגידול שחוסם סוג מפתח של מוות של תאי גידול המהווה חלק בלתי נפרד מהתגובה החיסונית.
תאי גידול מתאימים את המנגנונים המטבוליים שלהם כדי להתחמק מטיפולים מבוססי מערכת החיסון. הבנה כיצד פועלים מנגנוני ההתנגדות החיסונית הללו יכולים לספק מטרות חדשות לשכלל טיפולים מבוססי חיסון כך שיועילו ליותר חולים. הגילוי שלנו הוא צעד אחד בכיוון הזה".
Weiping Zou, MD, Ph.D., מחבר מחקר בכיר, מנהל מרכז המצוינות לאימונולוגיה ואימונותרפיה של סרטן במרכז הסרטן רוגל
חוקרים זיהו את SLC13A3 כטרנספורטר של המטבוליט איטקונאט בתאי גידול שגורם לתא להיות עמיד בפני פרופטוזיס, צורה של מוות תאי מווסת. זו ועמיתיו היו הראשונים שדיווחו כי פרופטוזיס מווסתת מערכת החיסון מתרחשת בתאי גידול וממלאת תפקיד מפתח באימונותרפיה של סרטן, בשני מאמרים קודמים.
במחקר החדש, שפורסם ב תא סרטןחוקרים מצאו כי רמות גבוהות של SLC13A3 בדגימות גידולים של חולים היו קשורות לתגובה לקויה לאימונותרפיה ולהישרדות כללית ירודה בחולים. הם בדקו זאת בדגימות גידולים מחולים עם מספר סוגי סרטן ממוסדות רבים.
החוקרים אימתו את הממצאים במודלים של עכברים נושאי גידול שבהם הגידול SLC13A3 הודח. מחיקת SLC13A3 הובילה להפחתת התפתחות והתקדמות הגידול, בעוד ששיקום SLC13A3 גרם להתקדמות הגידול. הם גם ציינו תאי חיסון מוגברים בעכברים שבהם הגידול SLC13A3 נמחק, בהשוואה לאלה המבטאים SLC13A3.
הולכים צעד קדימה, החוקרים חשפו את המנגנון המניע את זה: תאי גידול משתמשים ב-SLC13A3 כדי לקלוט מטבוליט בשם איטקונאט. לאחר מכן, itaconate מגרה מנגנון עמיד לפרופטוזיס והופך את תאי הגידול לעמידים למוות של תאים פרופטוטיים, ובכך אינם מגיבים לאימונותרפיה.
Itaconate מיוצר על ידי מקרופאגים במיקרו-סביבת הגידול, מה שאומר שקיים דיבור מזיק בין מקרופאגים ותאי גידול באמצעות SLC13A3.
בשיתוף פעולה עם Shaomeng Wang, MD, Ph.D., וצוות, החוקרים יצרו מודל מבני של SLC13A3 כדי לסנן ולזהות מעכב פוטנציאלי, SLC13A3i, שיכול למנוע מתאי הגידול לקלוט איטקונאט ולהפוך את העמידות לפרופטוזיס. הם בדקו מעכב זה בעכברים כטיפול יחיד ובשילוב עם מעכב נקודת ביקורת חיסונית. מעכב SLC13A3 לבדו הפך את העמידות לפרופטוזיס וטיפל בסרטן בעכברים. בשילוב, שני המעכבים חסמו את התקדמות הגידול וחיזקו את יעילות הטיפול המבוסס על מערכת החיסון בעכברים.
"המחקרים שלנו מראים ש-SLC13A3 ממלא תפקיד מפתח בעיצוב גורלם של תאי הגידול וביעילותם של טיפולי סרטן מבוססי מערכת החיסון. SLC13A3 הוא יעד מבטיח לפיתוח מעכבי SLC13A3 ישימים קליניים שיכולים להפוך טיפולים מבוססי מערכת חיסון ליעילים יותר עבור יותר חולים, " אמר זו.
מחברים נוספים: Heng Lin, Kole Tison, Yuheng Du, Paul Kirchhoff, Chan Kim, Weichao Wang, Hannah Yang, Michael Pitter, Jiali Yu, Peng Liao, Jiajia Zhou, Linda Vatan, Sara Grove, Shuang Wei, Thomas Vigil, Yatrik M שאה, ריצ'רד מורטנסן, אילונה קריצ'ק, לאנה גרמיר, ג'וואלה פ. סיוואצ'ומאר, אשווין קומאר ראמש, נינגיאן ז'אנג, ז'יקיאנג אן.
המימון לעבודה זו הוא ממענקי המכון הלאומי לסרטן CA248430, CA217648, CA123088, CA099985, CA193136, CA152470, R01CA148828, P30CA46592 ו-Welch Foundation.
