חלק מהחולים המטופלים במעכבי נקודת ביקורת חיסונית, סוג של אימונותרפיה לסרטן, מפתחים צורה מסוכנת של דלקת לב הנקראת שריר הלב. חוקרים בראשות רופאים ומדענים ב-Broad Institute של MIT ובבית החולים הכללי של הרווארד ומסצ'וסטס (MGH), חבר מייסד של מערכת הבריאות של Mass General Brigham, חשפו כעת את הבסיס החיסוני של דלקת זו. הצוות זיהה שינויים בסוגים ספציפיים של תאי חיסון וסטרומה בלב העומדים בבסיס דלקת שריר הלב וגורמים מדויקים בדם שעשויים להצביע על סבירות שדלקת שריר הלב של חולה תוביל למוות.
מופיע ב טֶבַעהתוצאות הן בין הממצאים התרגום המוקדמים ביותר שהגיעו משירות סיבוכים אימונותרפיים חמורים (SIC) ומאמץ מחקר קליני-תרגום, אשר מבוסס על Mass General Cancer Center וכולל חוקרים רחבים. הושקה בשנת 2017, זוהי תוכנית ראשונה מסוגה בצפון אמריקה המתמקדת בשיפור האבחון, הטיפול וההבנה של סיבוכים אימונותרפיים חמורים, שיכולים להשפיע על כמעט כל מערכת איברים. הצוות התמקד בדלקת שריר הלב כאחד מפרויקטי המחקר הראשונים שלהם מכיוון שלמרות היותו אחד הסיבוכים הנדירים יותר של מעכבי נקודת ביקורת חיסונית (ICIs), הוא הקטלני ביותר.
חשוב לציין, ממצאים אלה מספקים את הראיה הראשונה לתגובה חיסונית בלב המובדלת מהתגובה החיסונית בגידול, מה שמצביע על כך שטיפולים ממוקדים עשויים להיות מסוגלים לטפל בדלקת שריר הלב תוך מתן אפשרות לחולים להמשיך לקבל אימונותרפיה אנטי-גידולית מציל חיים. . התוצאות גם מדגישות יעדים טיפוליים אפשריים המחזקים את הרציונל מאחורי ניסוי קליני מתמשך שהושק לאחרונה ב-MGH שבודק תרופה לסוג זה של דלקת לב.
בערך 1 אחוז מהחולים שטופלו עם ICI -; יותר מ-2,000 אנשים בשנה בארה"ב -; יפתח דלקת שריר הלב, ומספר זה עולה לכמעט 2 אחוז בקרב חולים המטופלים בתרופות אימונותרפיות מסוימות בשילוב. דלקת שריר הלב מובילה לאירועי לב מסוכנים כמו הפרעות קצב ואי ספיקת לב ב-50 אחוז מהמקרים, וכשליש שיפתחו את המצב ימותו ממנה, למרות הטיפולים הקיימים. בנוסף, טיפולים וגישות טיפול תומך המשמשים לצורות אחרות של דלקת שריר הלב, כגון דלקת שריר הלב ויראלית, אינם פועלים עבור סוג זה.
"אין לנו פתרונות מצוינים עכשיו כדי לעזור לחולים האלה, אז אנחנו מנסים הכל כדי לכבות את המערכת החיסונית ולהפוך את דלקת שריר הלב, אבל זו גישה לא מדויקת שמגיעה עם סיכונים משלה", אמרה מחברת המחקר, אלכסנדרה-קלואה. וילאני, חבר מכון ב-Broad, חוקר במשפחת קרנץ לחקר הסרטן ובמרכז לאימונולוגיה ומחלות דלקתיות ב-MGH, ועוזר פרופסור לרפואה בבית הספר לרפואה בהרווארד שמוביל את מאמצי המחקר התרגום הקשורים לשירות SIC ב-MGH. "התוצאות שלנו מספקות תמונה מפורטת יותר של מה שקורה בלב ומציעות דרכים חדשות ומסקרנות קדימה לשיפור הטיפול בחולים".
דלקת שריר הלב ממעכבי נקודת ביקורת חיסונית היא מכשול מרכזי עבורנו מבחינה קלינית. מחקר זה הוא משנה משחק, סולל את הדרך לחשיפת שורשי הסיבוכים הללו. אנו מודים להפליא לכל מטופל ומטופל ששיתף פעולה איתנו, לכל המעורבים בטיפול הקליני שלהם, ולצוות יוצא הדופן במעבדה שלנו שאיפשר את המחקר הזה".
קרי ריינולדס, מחבר בכיר שותף, מנהל קליני של אונקולוגיה אשפוזית ב-MGH, מנהל שירות SIC, ועוזר פרופסור לרפואה בבית הספר לרפואה של הרווארד
"עבודה זו מספקת בסיס ביולוגי לבדיקת טיפולים ממוקדים יותר עבור דלקת שריר הלב עקב מעכב נקודת ביקורת חיסונית. מאמר זה הוא צעד חשוב קדימה מכיוון שאנו צריכים לשפר את ההבנה שלנו לגבי הרעילות הזו, וזה יוביל לתוצאות משופרות", אמר שותף. -הסופר הבכיר תומס נילאן, פרופסור חבר לרפואה בבית הספר לרפואה בהרווארד ומנהל התוכנית הקרדיו-אונקולוגית ומנהל שותף של מרכז המחקר להדמיה קרדיווסקולרית במאס ג'נרל.
יתרונות וסיכונים
כשליש מחולי סרטן בארה"ב זכאים לקבל את התרופות המהפכניות הידועות כמעכבי נקודת ביקורת חיסונית (ICIs), שהן חלק מקבוצת התרופות האימונותרפיות המורידות את הבלמים ממערכת החיסון של הגוף כדי שהיא תוכל להילחם בסרטן.
האיום של סיבוכים חמורים והאתגר כיצד לנהל אותם גדל ככל שיותר חולים עוברים טיפול ICI מדי שנה. יותר מ-230,000 חולים בארה"ב טופלו ב-ICIs בשנת 2020, וסביר להניח שמספר זה גדל מאז, מכיוון שה-FDA אישר יותר מ-80 אינדיקציות לתרופות אלו. רוב החולים הנוטלים תרופה אחת או יותר של ICI יפתחו לפחות צורה אחת של רעילות, ובהתאם לתרופה שניתנה, עשרה אחוז עד יותר מ-50 אחוז יפתחו סיבוך חמור. קשה לעצור או להפוך את הסיבוכים, גם אם הטיפול מופסק, והמטופלים יכולים לפתח דלקת באיברים מסכנת חיים לאחר מנה בודדת. לרופאים אין כיום טיפולים ממוקדים יעילים, ולכן לעיתים קרובות הם נאלצים להפסיק את הטיפול האנטי-גידולי או לתת כמויות גדולות של סטרואידים, שיש להם תופעות לוואי לא רצויות משלהם כמו הורדת היעילות של הטיפול האנטי-גידולי של ICI.
אחד הסיבוכים היותר מפחידים של אימונותרפיה, דלקת שריר הלב של המחסום מסוכנת משמעותית לחולים מאשר דלקת שריר הלב מסיבות אחרות ולא ברור מדוע. "מאז שהתחלנו לראות דלקת שריר הלב של המחסום לפני פחות מעשור, זו הייתה במידה רבה קופסה שחורה", אמר הסופר הראשון דניאל זלוטוף, קרדיולוג ועוזר ברפואה ב-MGH ועמית בתר-דוקטורט במעבדת וילאני. "רק עכשיו אנחנו מתחילים לענות על השאלות הביולוגיות הבסיסיות, שאנו מקווים שישפוך אור על הטיפולים האופטימליים כדי להפוך את זה לנסבל יותר ולשפר את התוצאות עבור החולים".
במחקר החדש, החוקרים אספו דם מאנשים שפיתחו דלקת שריר הלב בזמן טיפול ב-ICI והסכימו להיות חלק מהמחקר, יחד עם רקמת לב וגידול מזווגים מחלקם. כאשר חולים עברו הליכי אבחון בשירות SIC, או לאחר שנכנעו למחלה, נלקחו דגימות ונשלחו במהירות למעבדה, שם ביצע צוות המחקר ניתוח רצף RNA חד-תא יחד עם מיקרוסקופיה, ניתוח פרוטאומי ותאי T. רצף קולטנים לזיהוי תאים המעורבים בנהיגה ובשמירה על התהליכים הדלקתיים הקשורים לדלקת שריר הלב.
ברקמת הלב של מטופלים, הצוות צפה בוויסות העל של מסלולים מולקולריים המסייעים בגיוס ושימור של תאי חיסון המעורבים בדלקת. הם גם ראו עלייה בשפע של מספר תת-קבוצות של תאי מערכת החיסון, כמו גם עלייה בשפע של קבוצות תאים מסוימות המורכבות מתאי T ציטוטוקסיים ספציפיים, תאים דנדריטים קונבנציונליים (cDCs) ופיברובלסטים דלקתיים שנמצאו יחד בלבם של חולים. עם מחלה פעילה. בדם, הם מצאו הפחתה בתאים דנדריטים פלסמציטואידים, cDCs ותאי שושלת B יחד עם מספר מוגבר של פגוציטים חד-גרעיניים אחרים.
הצוות גם ניתח את הקולטן לתאי T, קומפלקס חלבון ייחודי הנקשר ומגיב לחלקיקים זרים הידועים כאנטיגנים. קולטני תאי T שהיו בשפע ברקמת הלב הפגועה היו שונים מאלה שנראו בגידולים, תוצאה ששונה מממצאים של חוקרים אחרים שהצביעו על כך שהתגובות החיסוניות בלב ובגידול של המטופל היו זהות. הצוות גם לא מצא ראיות לקולטנים לתאי T מזהים את חלבון α-myosin, אשר דווח בעבר כאנטיגן מרכזי המניע דלקת שריר הלב בנקודת ביקורת. תוצאות אלו מצביעות על כך שהקולטנים של תאי T הנפוצים ביותר ברקמת הלב המושפעת מזהים אנטיגנים לא מוגדרים. בעבודה עתידית, החוקרים מקווים לזהות את האנטיגנים המסוימים שמשחקים בלב ובגידול ולהבחין אם הם חלבונים נורמליים, חלבוני גידול שעברו מוטציה, חלקיקים זרים כמו וירוסים או משהו חדשני.
"מכיוון שהתגובות בגידול ובלב שונות, זה נותן לנו תקווה שנוכל מתישהו להפריד בין השניים ולטפל בהם בנפרד", אמר המחבר הראשון סטיבן בלום, אונקולוג ב-MGH ועמית בתר-דוקטורט במעבדת וילאני. "אנו אסירי תודה במיוחד למטופלים שמוכנים להשתתף. בסופו של דבר, זו המתנה הגדולה ביותר שמטופל יכול לתת למחקר". החוקרים מכירים בכך שהתוצאה הייתה אפשרית רק עם תרומות מכריעות מחברי MGH ו-Broad שמובילים את תוכנית הניתוח המהיר, שפותחה על ידי Dejan Juric, והצוות הפתולוגי של בית החולים, בעיקר ג'יימס סטון.
הדפוס של תת-סוגי תאי T בדם הצביע גם על אילו אנשים נוטים יותר להיכנע לדלקת שריר הלב, דבר המצביע על כך שיום אחד ניתן להשתמש במדידה מבוססת דם כדי לסמן חולים שנמצאים בסיכון מוגבר ויש לעקוב אחריהם מקרוב או להימנע לחלוטין מטיפול אימונותרפי. . הם גם מצאו תאי T בדם ההיקפי שמקורם בלב ותואמים עם חומרת המחלה. הממצאים פותחים פתח לפיתוח בדיקת דם אבחנתית שיכולה להחליף ביופסיות לב פולשניות עבור חולים החשודים כסובלים מדלקת שריר הלב.
העבודה גם מעניקה תמיכה לניסוי קליני מתמשך (ATRIUM, NCT05335928) המבוסס ב-MGH ובוחן את השימוש בתרופה לדלקת פרקים, abatacept, לשליטה בדלקת שריר הלב בחולים אלו. "אנחנו תמיד רוצים תוצאות טובות יותר של חולים, אבל אנחנו צריכים ראיות מוצקות מניסויים קליניים על איך לפתור את הדלקת תוך שמירה על תגובות אנטי-גידוליות", אמר ריינולדס. "מפות תאים אלו עוזרות להנחות אותנו למה שעלינו ללמוד בניסויים קליניים."
על ידי טיפול ולימוד סיבוכים בין מערכות איברים שונות, החוקרים מקווים למצוא מנגנונים שונים ומשותפים שיכולים לשפוך אור על תופעות לוואי המשפיעות על חלקים שונים בגוף בחולים אלה, לעתים קרובות בו זמנית. החוקרים פועלים גם לאיחוד מוסדות אחרים השותפים למטרה לשפר את הטיפול האימונותרפי והטיפול בחולי סרטן, ומספקים הדרכה למאמצים דומים במקומות אחרים.
"חשוב לזכור שתרופות אימונותרפיה הן תרופות מצילות חיים פלאים, והמטופלים לא צריכים לפחד מהן", אמר וילאני. "אנחנו רק צריכים לגרום להם לעבוד טוב יותר כדי שנוכל למקסם את התועלת שלהם בטיפול נגד גידולים תוך מזעור הסיכון לאירועים לוואי."
אנשים אחרים המובילים את המחקר כוללים את המחברים הראשונים ניל סמית', איזבלה קרנין וסוויטה ראמש, והסופרת בכירה מולי תומס.
