במחקר שפורסם לאחרונה ב רפואת טבע, חוקרים ממפים את סוגי התאים המגוונים הקיימים ברקמת שד בריאה כדי להבהיר את התפקיד של מוצא גנטי בסיכון לסרטן השד.
לִלמוֹד: נגישות לכרומטין חד-גרעיני ומפה תעתיק של רקמות השד של נשים ממוצא גנטי מגוון. קרדיט תמונה: Motortion Films / Shutterstock.com
תפקידו של מוצא גנטי בסרטן השד
גורמים שונים תורמים לפערים בתוצאות סרטן השד, שחלקם כוללים מצב סוציו-אקונומי, גישה לטיפול רפואי וכן מוצא גנטי. מחקרים אחרונים מצביעים על כך שמוצא גנטי יכול להשפיע על מבנה הגנום ודפוסים של מוטציות גנטיות בסרטן. זה עשוי לכלול שינויים בסוגים ובתדירות של מוטציות גנטיות שנצפו בסרטן בקרב אנשים ממוצא גנטי שונים, כמו גם נגישות לכרומטין במהלך התפתחות הסרטן.
החוקרים של המחקר הנוכחי תיארו בעבר 23 מצבי אפיתל שונים הקיימים בביופסיות של רקמת השד שהתקבלו מתורמי בריאות. למרות ההתקדמות הללו, עדיין לא ברור כיצד מוצא גנטי משפיע על מצבם או מצבם של תאי רקמת השד, ולאחר מכן, השפעתם על תהליכים סרטניים.
לגבי המחקר
בנק הרקמות של Komen שימש להערכת דגימות רקמת שד שהתקבלו מ-92 נשים בעלות מוצא גנטי הטרוגני. חומצה Deoxyribonucleic (DNA) בודדה גם מדם תורם לצורך מיפוי אבות גנטי.
תעתיק מרחבי אפשרו לחוקרים לחקור שינויים בביטוי גנים בין תאי אפיתל צינוריים ולובולריים. מאפייני ביטוי גנים של תאי אפיתל שולבו עם נתוני תעתיק מרחביים כדי לזהות הבדלי ביטוי גנים הקיימים בשני סוגי התאים ולשלב הבדלים אלה עם נתוני נגישות הכרומטין.
מבחני גרעין בודד שימשו גם יחד עם כרומטין בגישה לטרנספוזאז עם מידע רצף חומצה ריבונוקלאית חד-גרעינית (snRNA-seq) ממוצאים שונים, כולל אנשים אפריקאים ואירופים. גם נתוני snRNA-seq וגם נתוני נגישות כרומטין יחיד-גרעין (snATAC)-seq שולבו כדי לזהות סוגי תאים ומצבים על פני אבות גנטיים.
רמות הביטוי של אינטגרין α6 (CD49f) ורמות הביטוי של מולקולת הדבקה תאית אפיתל (EpCAM) שימשו לסיווג סוגי תאי אפיתל כבסיס, אבות לומינלי ולומינל בוגר. גנים מבוטאים דיפרנציאליים (DEGs) זוהו גם בין כל סוגי התאים ונותחו בהקשר של מוצא גנטי.
כלים חישוביים כמו SCENIC שימשו להסקת רשתות ויסות גנים, ואילו Signaic שימש לניתוח מוטיבים של DNA כדי לזהות מוטיבים של אתרי קשירה של גורמי שעתוק המועשרים בסוגי תאים ספציפיים.
תפקידם של מנגנוני הרגולציה בשדיים בריאים נקבע גם באמצעות מפת נגישות כרומטין ונתוני ביטוי גנים שהתרכזו בקולטן לאסטרוגן 1 (ESR1), קופסת המזלג A1 (FOXA1) וחלבון קושר GATA 3 (GATA3) עבור חישת הורמון luminal. (LHS) תאים.
נגישות הכרומטין של הגן ESR1 ב-LHS, luminal adaptive secretory precursor (LASP) ו-Basal-myoepithelial (BM) נקבעה גם על ידי השוואת ביטוי גנים בצברים מועשרים של ילידים אמריקאים לאשכולות 1, 12 ו-18 בתאי LASP.
ממצאי המחקר
בסך הכל זוהו עשרה סוגי תאים שונים בדגימות רקמת השד, שחלקן כללו תאי אפיתל, תאי אנדותל, אדיפוציטים, פיברובלסטים, תאי T ומקרופאגים. נצפתה חפיפה משמעותית בין גנים המועשרים בסוגי תאים שונים, כאשר סמנים מסוימים מועשרים בשלושה תת-סוגי אפיתל המבוססים על נגישות כרומטין, ביטוי גנים ורגולונים שעתוק.
מתוך 71 רשתות הרגולציה הגנטיות, 66 היו שונות באופן משמעותי בין שלושת תת-הסוגים של תאי אפיתל. מוטיבים לקשירת גורם שעתוק (TF) היו נפוצים יותר בקרב אזורים נגישים לכרומטין בכל סוג תא.
אתרי קישור לקולטן אסטרוגן (ER) זוהו באזורים נגישים לכרומטין של תאי LASP ו-LHS, אך פחות אתרים בין תאי BM. תצפית זו משמעותית, שכן נוכחותם של אתרי קשירה ל-ER בתאים אלו עשויה להצביע על תפקידם כתאים מקוריים בסרטן שד חיובי לקולטנים לאסטרוגן (ER+).
נמצא כי סמנים ספציפיים הם נגישות כרומטין תואם, ביטוי גנים ורגולונים תעתיקים המבדילים בין תאי אפיתל שד BM, LHS ו-LASP. חתימות הגנים של תאי LHS מצויות בשפע בתתי סוגים של סרטן השד של luminal A, luminal B ו-Human Epidermal growth factor 2 (HER2+), מה שמצביע על כך שתאי LHS אחראים לכ-80% ממקרי סרטן השד.
מסלולים מטבוליים היו נפוצים יותר בתאי הצינור, בעוד שמסלולי חלבון קינאז המופעל על ידי מיטוגן (MAPK) היו נפוצים יותר בתאי אפיתל לובאריים. תצפית זו מציעה הבחנות ביולוגיות בין תאי אפיתל נורמליים בצינורות השד ובאונות.
וריאציות גנטיות משמעותיות נצפו בין תאי אבות מכתשית מאנשים ילידים אמריקאים ופיברובלסטים סטרומליים בקרב נשים אפריקאיות. דגימות רקמת שד ילידיות אמריקאיות הראו רמות גבוהות יותר של ESR1, מה שעלול להשפיע על איתות אסטרוגן ברקמות השד שלהן, וכתוצאה מכך הרגישות המוגברת שלהן לסרטן השד ER+ בהשוואה לנשים ממוצא אחר.
באופן השוואתי, רקמות השד של נשים אפריקאיות הציגו תת-סוג פיברובלסט שופע יותר, שיכול להשפיע באופן משמעותי על המיקרו-סביבה של הגידול על ידי קידום הפרשת גורמי גדילה, ציטוקינים ורכיבי מטריקס חוץ-תאיים שעשויים לתרום לפלישה וגרורות סרטן.
הגילוי של מיקרו-סביבה זו שעלולה לקדם גידולים עשוי להבהיר מדוע נשים אפריקאיות נמצאות בסיכון גבוה יותר לפתח צורות אגרסיביות יותר של סרטן שד, כגון סרטן שד משולש שלילי (TNBC).
השלכות
ממצאי המחקר מספקים תובנות חשובות לגבי תפקידו של מוצא גנטי בביולוגיה של רקמת השד הבריאות וכיצד השונות הללו בסוג התא ובביטוי הסמנים הביולוגיים יכולים להשפיע על הסיכון לסרטן השד באוכלוסיות חולות מסוימות.
הבדלים ביולוגיים אלו ברקמת השד בין נשים ממוצא שונות מדגישים את חשיבותה של רפואה מותאמת אישית הנותנת מענה לצרכים הספציפיים של נשים מרקע גזעי מגוון כדי בסופו של דבר לשפר את תוצאות המטופלים.
