Search
Study: Discovering the gene-brain-behavior link in autism via generative machine learning. Image Credit: jittawit21 / Shutterstock

חוקרים חוקרים את הקשר גן-מוח-התנהגות באוטיזם באמצעות למידת מכונה גנרטיבית

במחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת התקדמות המדעחוקרים בארצות הברית השתמשו במורפומטריה מבוססת תחבורה תלת-ממדית (TBM) כדי לזהות ולהמחיש שינויים במוח הקשורים ל-16p11.2 וריאציה של מספר העתקים גנטית (CNV), תוך שיפור דיוק החיזוי וקידום רפואת דיוק באוטיזם.

מחקר: גילוי הקשר גן-מוח-התנהגות באוטיזם באמצעות למידת מכונה גנרטיבית. קרדיט תמונה: jittawit21 / Shutterstock

רקע כללי

אוטיזם, המאופיין בלקות חברתית, תקשורתית והתנהגותית, מושפע מגורמים גנטיים וסביבתיים, עם הערכות תורשתיות של עד 90%. למרות זאת, האבחנה היא בעיקרה התנהגותית, והבדיקות הגנטיות אינן תדירות. יותר מ-200 מחלות CNV הקשורות לאוטיזם זוהו, בעיקר אזור 16p11.2. אנדופנוטיפים יכולים לגשר בין גנטיקה והתנהגות. לטכניקות מתפתחות של למידת מכונה, כמו 3D TBM, יש פוטנציאל לחשוף יחסי גן-מוח-התנהגות, ולקדם את הרפואה המדויקת. מחקר נוסף חיוני כדי לשפר את ההבנה ולפתח גישות אבחון וטיפול טובות יותר.

לגבי המחקר

במחקר הנוכחי, נבדקים גויסו מפרויקט Simons VIP, נבדקו על ידי מועצת הביקורת המוסדית של ג'ונס הופקינס, והוכרו כפטורים מכיוון שהנבדקים זוהו ממסד נתונים קיים מראש. המשתתפים הופנו על ידי מרכזים גנטיים קליניים, מעבדות בדיקה, רשתות מבוססות אינטרנט והפניה עצמית. ההקרנה וסקירות הרשומות הרפואיות נערכו על ידי Geisinger ו-Emory University, כאשר 16p11.2 CNV נבדק באמצעות הכלאה פלואורסצנטי באתרו. קריטריוני ההכללה כללו נקודות שבירה חוזרות של 16p11.2 ללא CNVs פתוגניים אחרים או תסמונות לא קשורות. קריטריוני ההדרה כללו השפעות נוירו-קוגניטיביות סביבתיות, תשניק לידה חמור, פגים וחוסר שליטה באנגלית.

בדיקות התנהגותיות כללו את לוח התצפית של אבחון אוטיזם, ראיון אבחון אוטיזם וסולם תגובה חברתית. אתרי הליבה של פנוטייפ כללו את המרכז הרפואי של אוניברסיטת וושינגטון, המרכז הרפואי האוניברסיטאי ביילור ובית החולים לילדים של בוסטון, תוך שימוש במדריך האבחוני והסטטיסטי של הפרעות נפשיות, מהדורה רביעית, תיקון טקסט (DSM-IV-TR). מדדים קוגניטיביים העריכו את כמות האינטליגנציה (IQ) בקנה מידה מלא עם מבחנים סטנדרטיים. הדמיית מוח ברזולוציה גבוהה בוצעה באוניברסיטת קליפורניה ובבית החולים לילדים של פילדלפיה.

הביקורות גויסו מקומית בקרבת אתרי הדמיה, שהותאמו לגיל, מין, ידיות ו-IQ לא מילולי, למעט אבחנות DSM-IV עיקריות, היסטוריה משפחתית של הספקטרום האוטיסטי (ASD), הפרעות התפתחותיות אחרות, מאפיינים דיסמורפיים או מומים גנטיים. קבוצת המחקר כללה תמונות מוח מ-206 אנשים: ביקורת (N=118), מחיקה (N=48) ושכפול (N=40).

תמונות מגנטיזציה מוכנות ל-T1 (MPRAGE) נאספו באמצעות פרוטוקולים סטנדרטיים. עיבוד מקדים כלל אי ​​הכללה של רקמות שאינן מוחיות, פילוח חומר אפור ולבן, ונורמליזציה של גודל המוח. טכניקת ה-3D TBM, המבוססת על הובלת המונים אופטימלית, שינתה תמונות כדי לזהות ולהמחיש דפוסי רקמה המקושרים ל-16p11.2 CNV, בשילוב עם למידת מכונה לגילוי והדמיה אוטומטיים.

תוצאות המחקר

נשאי שכפול ומחיקה הציגו מגוון אבחנות, לרוב מרובות לכל אדם. ניתוח השונות (ANOVA) גילה הבדלים משמעותיים בנפח רקמת המוח בין הקבוצות, אך הנפח לבדו לא הספיק להבחנה בין העוקבה. נשאי המחיקה היו בדרך כלל צעירים יותר, ככל הנראה עקב טיפול רפואי מוקדם יותר. למרות המאמצים להתאים קבוצות גיל, ההבדל הזה נמשך.

גיל ומגדר לא הבדילו במדויק את 16p11.2 CNV, וגם הוספת נפח פרנכימי מוחי לא שיפרה משמעותית את דיוק הסיווג.

המחקר השתמש בתמונות MPRAGE במשקל T1 (n = 206) ממערך הנתונים של Simons VIP. תמונות נרשמו יחד וחולקו לרקמות חומר אפור ולבן באמצעות תוכנת מיפוי פרמטרי סטטיסטי. לאחר נורמליזציה של מסת הרקמה, TBM הפך כל תמונה לתחום התעבורה ביחס לתמונת ייחוס, ויצר מפות תעבורה שנותחו.

TBM אפשרה ייצוג יעיל של נתונים, ותפסה 96% מהשונות של החומר הלבן עם 132 רכיבים ו-96% מהשונות של החומר האפור עם 46 רכיבים, בהשוואה ל-184 ו-182 רכיבים, בהתאמה, בתחום התמונה.

ניתוח מתאם קנוני גילה קשר מובהק בין התפלגות החומר האפור והלבן (מקדם מתאם Pearson = 0.56, P <0.01), המצדיק ניתוחים נפרדים. לאחר התאמה למשתנים משתנים, לא נמצא מתאם מובהק בין נפח הפרנכימי במוח והתפלגות רקמות עבור חומר אפור או לבן.

קוהורטות גנטיות היו ניתנות להפרדה מאוד בתחום התחבורה באמצעות אנליזה של מבחין ליניארי (pLDA) עבור חומר לבן ואפור. קבוצות גנטיות היו ניתנות להפרדה יותר על סמך התפלגות החומר הלבן, כאשר כיוון 1 הראה השפעה תלוית מינון של 16p11.2 CNV על מבנה המוח. ביצועי הסיווג במערך הבדיקות באמצעות אימות צולב פי 10 הראו דיוק של 94.6% עבור חומר לבן ו-88.5% עבור חומר אפור.

3D TBM אפשר הדמיה ישירה של אנדופנוטיפים מוחיים המניעים סיווג CNV. הדמיות הראו ש-16p11.2 CNV משפיע על אזורי מוח בצורה מפוזרת ולא מקומית, עם שינויי רקמה אופייניים המודגשים על ידי טרנספורמציה הפוכה של TBM. שינויים אלו הראו דפוס הדדי של התרחבות/התכווצות רקמות בקרב נשאי מחיקה ושכפול.

נמצאו קשרים מובהקים בין ציוני TBM והפרעות מפרקים, כאשר ציוני כיוון 1 היו רגישים מאוד וספציפיים לזיהוי הפרעות אלו בקרב נשאי מחיקה. ציוני TBM הראו קשר חזק עם IQ, והדגישו את הפוטנציאל של TBM בקישור אנדופנוטיפים מוחיים עם תוצאות התנהגותיות. טכניקה זו מקדמת את ההבנה של יחסי גן-מוח-התנהגות ותומכת בפיתוח של טיפולים ממוקדים.

מסקנות

לסיכום, מחקר זה חושף פרטים חדשים לגבי דפוסים מבניים מוחיים הקשורים ל-CNV גנטי באוטיזם. דפוסים אלה יכולים לחזות במדויק CNV מתמונות מוח בלבד אצל אנשים חדשים. יתרה מזאת, הדפוסים שהתגלו רגישים להפרעות ביטוי ומסבירים כמה שונות של IQ. התוצאות התאפשרו על ידי 3D TBM, גישת למידת מכונה גנרטיבית הבודקת ישירות מנגנונים ביולוגיים המשפיעים על חלוקת מסת המוח. על ידי חשיפת רשתות מבניות העומדות בבסיס אנדופנוטיפים הקשורים ל-CNV, מחקר זה מקדם את ההבנה שלנו לגבי הבסיס הביולוגי של האוטיזם.

דילוג לתוכן