חוסר ויסות של תאי מערכת החיסון ומתווכים דלקתיים מעצבים את הסיכון לאפילפסיה

רקע ומטרות

עדויות מתעוררות מעידות על חוסר ויסות חיסוני ודלקת עצבית בפתוגנזה של אפילפסיה, אך המנגנונים הסיבתיים נותרו לא ברורים. מחקר זה נועד לחקור את ההשפעות הסיבתיות של תאי חיסון וחלבונים דלקתיים על אפילפסיה ולהעריך את התפקיד המתווך של חלבונים דלקתיים.

שיטות

מחקר זה השתמש בנתוני מחקר האסוציאציות הגדולים ביותר הזמינים בכל הגנום על פנוטיפים של תאים חיסוניים וחלבונים דלקתיים כחשיפה, ונתוני מחקר אסוציאציות של גנום אפילפסיה ממערך הנתונים של FinnGen כתוצאות. חמש שיטות רנדומיזציה מנדלית (MR) יושמו במסגרת MR דו-דגימות כדי להעריך השפעות סיבתיות. יתר על כן, בוצע ניתוח MR דו-שלבי כדי לכמת את שיעור האפילפסיה ותתי הסוגים שלה המושפעים מתאי מערכת החיסון באמצעות חלבונים דלקתיים.

תוצאות

ניתוח MR של שתי דגימות זיהה 32 פנוטיפים של תאי חיסון הקשורים לסיכון לאפילפסיה (19 מגבירי סיכון, למשל, CD19⁺ תאי B; 13 מגנים, למשל, תת-קבוצות של תאי T מווסתים). ניתוחי תת-סוגים חשפו 30 פנוטיפים חיסוניים הקשורים לאפילפסיה כללית ו-26 לאפילפסיה מוקדית. שמונה חלבונים דלקתיים הראו השפעות סיבתיות מרמזות על אפילפסיה: CC chemokine ligand 23, CXC motif chemokine ligand 6, CXC motif chemokine ligand 11, ו-vascular endothelial growth factor A הגדיל את הסיכון לאפילפסיה, בעוד interleukin-13 (IL-13), גורם לוקמיה ולוקמיה אוסטאופרוטגרין העניק הגנה. ניתוח תיווך הצביע על כך שחלבונים דלקתיים תיווכו 6.3-13.5% מההשפעות החיסוניות על אפילפסיה. ספציפית, CD14⁺CD16⁺ מונוציטים הגבירו את הסיכון לאפילפסיה באמצעות רמות גבוהות של CC chemokine ligand 23 (תיווך של 8.5%), בעוד זיכרון אפקטור כפול שלילי (CD4^–CD8^–) תאי T הפחיתו את הסיכון לאפילפסיה באמצעות וויסות עלייה של IL-13 (6.3%). ניתוחי רגישות אישרו את החוסן של ממצאים אלה (הטרוגניות/פליוטרופיה P > 0.05). למרות שאף אסוציאציות לא הגיעו למשמעות מתוקנת בונפרוני, הממצאים מרמזים על תאי B, מונוציטים, תאי T מווסתים וציטוקינים (למשל, IL-13, קולטן לגורם מעכב לוקמיה) בפתוגנזה של אפילפסיה, כאשר חלבונים דלקתיים פועלים כמתווכים חלקיים.

מסקנות

תוצאות אלו משפרות את ההבנה שלנו לגבי מסלולים דלקתיים של מערכת החיסון באפילפסיה ומדגישות מטרות טיפוליות פוטנציאליות. מחקרים עתידיים צריכים לאמת ממצאים אלה על פני אוכלוסיות מגוונות ולהבהיר עוד יותר את המנגנונים המולקולריים העומדים בבסיס הקשרים שזוהו.