חוסר איזון שומנים מכיל את המפתח לדלקת כרונית בסרטן המעי הגס

הבנת תפקידו של חילוף החומרים של שומנים בסרטן המעי הגס חושפת נתיב לטיפולים שעלולים להפוך דלקת כרונית להזדמנות לפתרון סרטן.

מחקר: שילוב של lipidomics עם transcriptomics ממוקד, תא בודד ומרחבי מגדיר מצב פרו-דלקתי לא פתור בסרטן המעי הגס. קרדיט תמונה: ולדימיר סוחאצ'ב / Shutterstock

במחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת מְעִימדענים חקרו את ההפרעות בחילוף החומרים של השומנים בסרטן המעי הגס, תוך התמקדות בחוסר האיזון בין מתווכי שומנים מעודדי דלקת ופותרי דלקת. החוקרים שילבו ליפידומיקה עם תעתיק מולקולרי ומרחבי מתקדם כדי לחקור את מנגנוני התמדה של דלקת במיקרו-סביבה של הגידול והציעו אסטרטגיות טיפוליות חדשות לטיפול בהפרעות אלו.

רֶקַע

סרטן המעי הגס הוא בין סוגי הסרטן השכיחים ביותר בעולם וגורם מוביל לתמותה הקשורה לסרטן. דלקת כרונית היא גורם מוכר בהתקדמות סרטן המעי הגס ולעתים קרובות מיוחסת לחוסר איזון בין תהליכים מעודדי דלקת ותהליכים מסייעים לפתרון דלקת.

בריפוי פצעים רגיל, תהליך המכונה החלפת דרגות שומנים המתווך מביא למעבר דלקת לרזולוציה, הכוללת גם מולקולות כגון ליפוקסינים ורזולוינים. עם זאת, נראה כי סרטן המעי הגס מפגין החלפת מעמדות, וכתוצאה מכך דלקת מתמשכת. יתר על כן, ליפידים ממלאים תפקידים קריטיים באיתות תאים, אחסון אנרגיה ותפקודים מבניים, וחילוף חומרים שומנים לא מווסת יכול להשפיע באופן משמעותי על התקדמות הגידול.

מחקרים קודמים הדגישו את הפרופילים הליפידומיים הייחודיים הנראים בסרטן המעי הגס, תוך ציון המתאם שלהם הן עם שלב המחלה והן עם התוצאות. ההשפעה של גורמים תזונתיים, כמו חומצות שומן אומגה 6 ואומגה 3, על סרטן המעי הגס מדגישה עוד יותר את המורכבות המטבולית שלו. עם זאת, ההבנה של המנגנונים המולקולריים המקשרים את חילוף החומרים של שומנים למיקרו-סביבה של הגידול בסרטן המעי הגס נותרה מוגבלת.

על המחקר

במחקר הנוכחי, הצוות השתמש בגישה רב-מודאלית כדי לבחון את חילוף החומרים של שומנים בסרטן המעי הגס באמצעות 81 דגימות גידול ורקמה תקינה. ניתוח הליפידומי הבלתי ממוקד התמקד ב-40 דגימות זוגיות, בעוד שהליפידומיים הממוקדים העריכו מתווכים הקשורים למסלול של חומצה ארכידונית (AA). כרומטוגרפיה נוזלית-טנדם ספקטרומטריית מסה (LC-MS/MS) נוצלה הן עבור ניתוחי ליפידומיים לא ממוקדים והן ממוקדים.

פרופיל שומנים לא ממוקד שימש לניתוח 40 זוגות דגימות וזיהוי ההבדלים העיקריים במיני שומנים, בעוד הניתוחים הממוקדים מדדו מתווכי שומנים ספציפיים הקשורים למסלול החומצה הארכידונית (AA), אשר נקשר להתקדמות הסרטן.

המחקר כלל גם תעתיק מרחבי למיפוי ביטוי הגנים של אנזימים הקשורים למטבוליזם של שומנים ברקמות סרטן המעי הגס. בנוסף, החוקרים השתמשו בתגובת שרשרת של תעתוק הפוך של פולימראז (qRT-PCR) ובמערכי נתונים של רצף חומצה ריבונוקלאית חד-תאית (RNA) זמינים לציבור כדי לתמוך בממצאים.

יתרה מזאת, אנזימים ספציפיים המעורבים בהחלפת מחלקות שומנים, כגון archidonate 5-lipoxygenase (ALOX5) ו- archidonate 15-lipoxygenase (ALOX15), נותחו עבור ביטוים ולוקליזציה משותפת. המחקר השתמש גם בניתוח מרחבי כדי לזהות מקרופאגים הקשורים לגידול (TAMs), אשר הוכחו כיצרנים העיקריים של מתווכים שומנים פרו-דלקתיים.

הגידול והרקמות הנורמליות הותאמו ונאספו משלבים ומיקומים שונים של סרטן המעי הגס, וניתוחים אימונוהיסטוכימיים נערכו כדי לוודא שלא הייתה קיימת ממאירות בדגימות הרקמה הרגילה.

יתר על כן, החוקרים השתמשו בכלים סטטיסטיים מתקדמים כדי לפרש נתונים ליפידומיים וטרנסקריפטומיים, לרבות מפות חום וניתוח מתאם של Spearman, כדי לזהות את הדפוסים הקשורים למתווכים פרו-דלקתיים ופותרים של שומנים. הממצאים עברו אימות צולב באמצעות מערכי נתונים של ביטוי גנים בקנה מידה גדול מקבוצות סרטן המעי הגס עצמאיות.

ממצאים מרכזיים

המחקר מצא שרקמות סרטן המעי הגס מציגות פרופיל שומנים פרו-דלקתי משמעותי בהשוואה לרקמות רגילות. ניתוח הליפידומי הכמותי זיהה רמות גבוהות של מתווכים שמקורם ב-AA, כולל לויקוטריאנים וחומצה 5-hydroxyeicosatetraenoic (5-HETE), הקשורים לאנזים ALOX5. לעומת זאת, מתווכים פרו-רזולוציוניים כגון ליפוקסינים היו חסרים בולט, מה שמעיד על פגמים בהחלפת מחלקות המתווך של שומנים.

ניתוח ביטוי גנים חשף גם ביטוי יתר של גנים פרו-דלקתיים ברקמות סרטן המעי הגס, כגון ALOX5, חלבון מפעיל ALOX5 (ALOX5AP) ו-leukotriene-A4 hydrolase (LTA4H). גנים אלו היו בקורלציה חזקה עם סמנים ביולוגיים דלקתיים וסמני מקרופאג, תוך שימת דגש על תפקידם של TAMs בשמירה על דלקת. יתר על כן, תוצאות התעתיק המרחביות הדגישו את המיקום המשותף של אנזימים פרו-דלקתיים בגידולים המייצרים לויקוטריאנים גבוהים.

החוקרים הבחינו בביטוי המופחת של אנזימים האחראים לסינתזה של מתווכי רזולוציה, כולל ALOX12 ו-ALOX15, בכל הדגימות. רמות פרוסטגלנדין – פרוסטגלנדין E2 (PGE2) ופרוסטגלנדין I2 (PGI2) – נמצאו נמוכות משמעותית ברוב גידולי סרטן המעי הגס, שהמחקר ייחס לביטוי נמוך של האנזימים המסנתזים שלהם.

בנוסף, הפרופיל הליפידומי חשף שינויים בשומנים מבניים ספציפיים, כולל העשרת פוספוליפידים המכילים חומצה לינולאית ו-AA. שינויים אלה היו קשורים גם לדלקת כרונית ולהתקדמות הגידול, מה שמצביע על שיבושים מטבוליים במיקרו-סביבה של הגידול.

חשוב לציין, החוקרים מצאו שגידולי סרטן המעי הגס הציגו תת-סוגים חיסוניים המאופיינים בדפוסי מתווך שומנים ברורים. דומיננטיות שומנים פרו-דלקתית הייתה בולטת במיוחד בגידולים עם הפעלה או דלקת חיסונית, וקושרת את חילוף החומרים של השומנים למצב החיסוני. ממצאים אלו סיפקו עדות לכך שהתקדמות סרטן המעי הגס מונעת על ידי מצב דלקתי מתמשך הנובע משיבושים בחילוף החומרים של שומנים.

מסקנות

בסך הכל, הממצאים הדגישו את התפקיד המרכזי של חילוף החומרים של שומנים בשימור דלקת בסרטן המעי הגס. נמצא כי חוסר איזון ניכר בין מתווכים פרו דלקתיים ופותרי דלקת נמצא בבסיס המצב הדלקתי המתמשך בסרטן המעי הגס. על ידי זיהוי המנגנונים המולקולריים והתאיים המרכזיים הללו, המחקר הציע תובנות לגבי אסטרטגיות טיפוליות פוטנציאליות שיכולות להתמקד בשיקום מיתוג דרגות שומנים באמצעות מתווכים פרו-פתורניים אנדוגניים או אקסוגניים.