חסימת תעלות סידן בנימי המוח עשויה לשפר את זרימת הדם ולהקל על נזקי אלצהיימר בשלב מוקדם, כך עולה ממחקר חדש.
לִלמוֹד: מעכב Ca2+ תעלות בעכברים במודל של מחלת אלצהיימר מרגיעים פריציטים, משפרים את זרימת הדם במוח ומפחיתים עצירת תאי חיסון והיפוקסיה. קרדיט תמונה: Gorodenkoff/Shutterstock.com
במחקר שפורסם לאחרונה ב מדעי המוח בטבעחוקרים השתמשו במודלים של מחלת אלצהיימר של עכברים וברקמת מוח אנושית כדי לחקור אם חסימת תעלות הסידן המגודדות במתח (CaV) יכולה למנוע מהפריציטים, שהם תאים שמצפים את דפנות כלי הדם הקטנים, להתכווץ את הנימים ולהפחית את זרימת הדם אל מוֹחַ.
רֶקַע
מחקר על טיפולים במחלת אלצהיימר מתמקד בדרך כלל במניעת היווצרותם של רובדי עמילואיד β או חלבוני טאו עם היפר-פוספורילציה. עם זאת, טיפולים אלו לא הצליחו למנוע את הירידה הקוגניטיבית המתרחשת במחלה, אולי בגלל שנזק מוחי משמעותי התרחש עד לזמן מתן הטיפולים הללו.
המחקר הנוכחי של מחלת האלצהיימר העביר את המיקוד ליעדים מוקדמים לטיפול, הכוללים זרימת דם מוחית.
זרימת הדם המוחית מופחתת ב-45% בשלבים המוקדמים של מחלת האלצהיימר לפני שמתרחשת הצטברות של חלבוני עמילואיד או טאו. זרימת דם מופחתת זו למוח גורמת לחוסר קשב וזיכרון ופוגעת בקשרים הנוירונים בתוך המוח.
הירידה בזרימת הדם קשורה להתכווצויות נימיים שלדעתם נגרמות על ידי הפריציטים, שמתכווצים בתגובה למין החמצן התגובתי המופעל על ידי חלבון עמילואיד β.
התכווצות הפריציטים רק בנימים ולא בכלי הדם הגדולים יותר נצפתה בבני אדם ובדגמים עכברים.
לגבי המחקר
במחקר הנוכחי, החוקרים השתמשו בנימודיפין, חוסם CaV חדיר מחסום דם-מוח, כדי להפחית את התכווצות הנימים המושרים על ידי פריציטים כדי להגביר את זרימת הדם במוח, להרחיב את הנימים ולהוריד את צמיגות הדם.
המחקר השתמש במספר קווי עכברים מהונדסים, כולל אלו הנושאים מוטציות של מחלת אלצהיימר, עם סמנים פלואורסצנטיים שהוכנסו להדמיה.
העכברים טופלו גם בטמוקסיפן כדי לגרום לביטוי של קולטן אסטרוגן שעבר מוטציה Cre recombinase (CreERT2), שאפשרו לשלוט בגנים ספציפיים בתאי המוח. טיפול נימודיפין ניתן באמצעות מי שתייה במשך חודש וחצי לפני ביצוע הבדיקות האנליטיות השונות.
בנוסף, נאספו דגימות רקמת מוח אנושי מחולים שעברו ניתוח נוירוכירורגי וטופלו בעמילואיד β ובנימודיפין כדי לחקור את התגובות של כלי הדם והתא. פריציטים בנימים זוהו על סמך מורפולוגיה וסימון ניאון.
טכניקות מיקרוסקופיות מתקדמות כגון מיקרוסקופיה דו-פוטונים שימשו על עכברים מורדמים וערים עבור in vivo הַדמָיָה.
בנוסף, נעשה שימוש בשיטות הכוללות צבעי פלורסנט, מדדי זרימה של דופלר בלייזר, ו-fluorescein isothiocyanate (FITC)-dextran שימשו למדידת פעילות פריציטים, זרימת דם מוחית ושלמות מחסום הדם-מוח.
שינויים בזרימת הדם נוטרו גם באמצעות הדמיית תהודה מגנטית וזרימה של כתמי לייזר. יתר על כן, האזורים חסרי החמצן ברקמת המוח סומנו על ידי הזרקת סמני היפוקסיה.
מיקרוסקופיה סריקת לייזר הופעלה כדי לצלם מיני חמצן תגובתיים ומיקרוגליה. מיקרוסקופיה דו-פוטונים שימשה גם ליון סידן (Ca2+) הדמיה של פרוסות מוח שהתקבלו מעכברים שהומתו.
בנוסף, נערכו שיטות אימונוהיסטוכימיות באמצעות נוגדנים שונים ונוגדנים משניים פלואורסצנטיים למעקב אחר מקטעי כלי הדם ולכימת כיסוי הפריציטים.
מטרות הנוגדנים כללו את מולקולת ההדבקה של תאי אנדותל טסיות-1 CD31 ומולקולת הדבקה בין-תאית 1 (ICAM-1), אשר ממלאות תפקיד בתגובות חיסוניות תאיות.
תוצאות
החוקרים מצאו כי התכווצות פריציטים בנימים נשלטת על ידי CaVs ואיבר טרנסממברני 16A (TMEM16A), תעלת כלוריד המופעלת בסידן.
שני הערוצים הללו פועלים יחד כדי להגדיל את ה-Ca2+ רמות בפריציטים, מה שגורם לנימים להתכווץ. יתר על כן, השימוש בנימודיפין הוריד את Ca2+ רמות בפריציטים, וכתוצאה מכך הרחבת כלי הדם והגברת זרימת הדם המוחית.
נמצא כי נימודיפין מרחיב נימים ועורקים גם בפרוסות מוח וגם בעכברים חיים, וההשפעה הייתה בולטת יותר בדגמי העכברים של מחלת האלצהיימר. העלייה בזרימת הדם במוח הייתה גדולה ב-74% בדגמי העכברים של מחלת אלצהיימר מאשר בעכברים רגילים, מה שמצביע על כך שההתכווצות כלי הדם הייתה גדולה יותר גם במחלת האלצהיימר.
המחקר מצא גם שהפריציטים אפילו בנימים המרוחקים ביותר מילאו תפקיד משמעותי בוויסות זרימת הדם, וחסימת תעלות הסידן גם בשלבים המתקדמים יותר של המחלה סייעה להקל על התכווצויות הנימים ולשפר את זרימת הדם במוח.
החוקרים גם דיווחו שמיני חמצן תגובתיים ולחץ חמצוני היו גורמים חשובים במנגנונים שמאחורי ירידה בזרימת הדם המוחית במחלת אלצהיימר.
מיני החמצן התגובתיים שנוצרו על ידי אוליגומרים β עמילואיד ותאי חיסון כגון מקרופאגים פרי-וסקולריים ומיקרוגליה הגבירו את Ca2+ רמות בפריציטים, שגרמו להתכווצויות בנימים ולפגיעה בזרימת הדם במוח.
שימוש בנוגדי חמצון כגון N-אצטיל ציסטאין או עיכוב של האנזים NOX2 (ניקוטינאמיד אדנין דינוקלאוטיד פוספט (NADPH) אוקסידאז 2), המעורב בייצור מיני חמצן תגובתיים, נמצא גם הוא מוריד משמעותית את ה-Ca2+ רמות פריציטים ומגבירות את זרימת הדם.
מסקנות
בסך הכל, המחקר הציע כי התמקדות בתעלות יוני הסידן יכולה לסייע בהורדת Ca2+ רמות בפריציטים וממתן את הפחתות זרימת הדם במוח הנצפות במחלת אלצהיימר על ידי הרחבת הנימים.
הממצאים הדגישו גם את תפקידם של מיני חמצן תגובתיים בתפקוד כלי הדם במחלת אלצהיימר והצביעו על כך שהתמקדות בייצור מיני חמצן תגובתיים יכולה לסייע בשיפור זרימת הדם בחולים.
