פגיעה בכבד הנגרמת על ידי תרופות (DILI) מהווה דאגה משמעותית בפרקטיקה הקלינית, הנובעת מתרופות, עשבי תיבול ותוספי תזונה. זה יכול להתבטא בצורות שונות, כולל סוגים הפטוצלולריים, כולסטטיים ומעורבים, שכל אחד מהם קשור לחריגות אנזים כבד ספציפיות ודפוסי פגיעה היסטולוגיים. DILI הפטוצלולרי מאופיין בדלקת, נמק ואפופטוזיס, ואילו דילי כולסטטי כרוך בהיווצרות תקע מרה ומיעוט תעלת מרה. לאחרונה נחקר לאחרונה גם חומצה אורסודוקסיכולולית (UDCA), טיפול נרחב במחלות כבד כולסטטיות, גם בגלל ההשפעות הטיפוליות הפוטנציאליות שלה בניהול DILI הפטוצלולרי.
בסיס מכניסטי של ההשפעות המועילות של UDCA ב- DILI
ל- UDCA מגוון רחב של מנגנוני הגנת כבד שעשויים להועיל על פני סוגים שונים של DILI. הוא מציג נוגד חמצון, אנטי דלקתי, אנטי-אפופטוטי, אנטי-נקרוטי, מיטוכונדריאלי-הגנה, אנדופלזמה רטיקולום-הרכבה ומאפיינים חיסוניים. מנגנונים אלה מראים כי UDCA יכול לטפל בסיבות המגוונות והפתומכניות העומדות בבסיס DILI.
מנגנונים מועילים של UDCA בדילי הפטוצלולרי
ב- DILI הפטוצלולרי, עלבונות שונים כמו לחץ חמצוני, תפקוד מיטוכונדריאלי והתקפות מתווכות חיסוניות תורמות לפגיעה בהפטוציטים. UDCA ממלאת תפקיד מכריע בכך שהיא משחקת כטיפוח ROS ומעוררת אנזימים נוגדי חמצון, המסייעים בהגנה מפני נזק מיטוכונדריאלי. יתר על כן, UDCA מפחית דלקת על ידי אפנון תגובות חיסוניות ודיכוי מסלולי פרו-דלקתיים, ובכך מונע אפופטוזיס ונמק. זה גם מקל על לחץ ER, שהוא המניע העיקרי לנזק הפטוצלולרי ב- DILI.
מנגנונים מועילים של UDCA בדילי כולסטטי
DILI כולסטטי מונע בעיקר על ידי הצטברות חומצות מרה ציטוטוקסיות, מה שעלול להוביל לפגיעה בהפטוציטים וכולנגיוציטים. UDCA מקלה על השפעות אלה על ידי החלפת חומצות מרה רעילות בעצמה, ומפחיתה את רעילות חומצת המרה. זה גם משפר את פינוי חומצות המרה ומווסת את המובילים בכבד ובכליות, ומשפר את ביטול חומצות המרה והתרופות הרעילות. יתר על כן, UDCA מגן על כולאנגיוציטים על ידי קידום הפרשת חומצות מרה, שמירה על שלמות תעלות המרה ומניעת נזק סלולרי הנגרם על ידי חומצת מרה.
UDCA בטיפול ומניעה של DILI
העדויות הניסוייות התומכות בשימוש ב- UDCA בטיפול ב- DILI מדגישות את השפעותיה ההפטופוטו -הגנות במודלים פרה -קליניים שונים. במכרסמים, הוכח כי UDCA מגנה מפני רעילות כבד הנגרמת על ידי תרופות שונות, כולל מטוטרקסט, חומצה אמוקסיצילין-קלאוולנית וציקלוספורין. עדויות קליניות, אם כי מוגבלות, מצביעות על כך ש- UDCA עשויה לשפר את תפקוד הכבד בחולים עם DILI כולסטטי ויכולים אפילו להשפיע על מניעה כאשר הם ניתנים לצד תרופות הפטוטוקסיות.
עדויות ניסיוניות
במודלים ניסויים, הוכח כי UDCA מקלים על כולסטזיס ומפחית את המוות של הפטוציטים על ידי אפנון חילוף החומרים של חומצת המרה ולחץ חמצוני. מחקרים על מכרסמים הראו את השפעותיה המועילות במודלים של פגיעה כולסטטית הנגרמת על ידי קשירת תעלות מרה וסוכנים הפטוטוקסיים אחרים, המאשרים מחדש את תכונותיו האנטי -הולסטטיות וההפרוטו -הגנות.
עדויות קליניות
אף על פי שהעדויות ממחקרים מבוקרים עדיין אינן מספיקות, מספר דוחות מקרים וסדרות קליניות מראים כי UDCA עשויה להציע יתרונות טיפוליים הן בדילי כולסטטי והן ב- Hepatocellular. הוכח כי UDCA משפר את הפרמטרים הביוכימיים ומקל על תסמינים כמו צהבת ופרוריטוס בקרב חולי DILI, במיוחד אצל אלה עם דפוסים כולסטטיים. יתר על כן, ישנן עדויות המצביעות על כך ש- UDCA עשויה לשמש כחומר מונע בחולים בסיכון גבוה ל- DILI, כמו אלה העוברים טיפול בתרופות הפטוטוקסיות.
אופקים חדשים להמשיך לחקור את UDCA ב- DILאֲנִי
למרות הנתונים המבטיחים, יש צורך במחקרים מבוקרים אקראיים מעוצבים היטב כדי לבסס היטב את תפקיד UDCA בניהול DILI. מחקר עתידי אמור להתמקד במיטוב פרוטוקולי הטיפול, קביעת המינונים היעילים ביותר, ובאימות השימוש המונע של UDCA בחולים בסיכון גבוה. בנוסף, השימוש בסמנים ביולוגיים כדי לפקח על יעילות הטיפול עשוי לסייע בצמצום היישום הקליני של UDCA.
מסקנות
UDCA הוא חומר הפטופתי -הגנה רב -גוני עם פוטנציאל משמעותי בטיפול ומניעה של DILI. השפעותיו הרחבות על לחץ חמצוני, דלקת, אפופטוזיס ומטבוליזם של חומצות מרה הופכות אותו לאופציה טיפולית מבטיחה לצורות שונות של פגיעה בכבד. עם זאת, יש צורך במחקרים קליניים קפדניים יותר כדי לאשר את יעילותו ולקבוע הנחיות ברורות לשימוש בה בניהול DILI. בהתחשב בפרופיל הבטיחות שלו, קלינאים עשויים לשקול להשתמש ב- UDCA ככלי טיפולי לניהול DILI, במיוחד במקרים עם מעורבות כולסטטית.
