גלה כיצד חומצה ליתוכולית, מטבוליט מפתח להגבלת קלוריות, פותחת את הסוד לבריאות משופרת, שרירים חזקים יותר וחיים ארוכים יותר.
לִלמוֹד: חומצה Lithocholic פנוקופיות השפעות אנטי-אייג'ינג של הגבלת קלוריות. קרדיט תמונה: Shutterstock AI / Shutterstock.com
הגבלת קלוריות (CR) היא התערבות תזונתית המקדמת שינויים מטבוליים שונים. ייצור חומצה ליתוכולית (LCA) הנגרמת על ידי CR נקשר לשיפור בתוחלת החיים ויתרונות רבים אחרים הקשורים לבריאות.
לאחרונה טֶבַע המחקר השתמש במטבולומיקה כדי לחקור כיצד CR משרה שינויים מטבוליים המקדמים יתרונות פיזיולוגיים.
כיצד CR משפיע על ההזדקנות?
CR היא התערבות תזונתית לא תרופתית אשר גורמת למספר שינויים מטבוליים, כגון שינויים בכולסטרול, חומצת שומן חופשית, חומצה אורגנית קצרת שרשרת ורמות ויטמין. מחקרים רבים קשרו CR עם שיפור בתוחלת החיים ובמצב הבריאותי באורגניזמים רבים, כולל שמרים, עכברים, זבובים, נמטודות ופרימטים.
שינויים ברמות המטבוליטים בסרום יכולים להפחית מצבים הקשורים לגיל, כולל הומאוסטזיס של חלבונים תאיים, נזק חמצוני ודלקת. מחקרים קליניים אקראיים הצביעו על כך ש-CR משפר גם שבריריות ומחלות הקשורות לגיל, כגון תנגודת לאינסולין, השמנה מרכזית, דיסליפידמיה והידרדרות שרירים.
CR מפעיל אדנוזין מונופוספט (AMP) חלבון קינאז (AMPK), אנזים המסייע לתאים לשמור על איזון אנרגיה. AMPK מווסת מספר מסלולי איתות המעכבים את ההזדקנות, כגון חלבוני המזלג Box O (FOXO) וקומפלקס rapamycin 1 (TORC1). AMPK גם גורם לייצור של nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+) הגורם לגורם שעתוק EB (TFEB), מפעיל סירטואינים, ומעכב מחזורי אדנוזין מונופוספט תגובה אלמנט מחייב חלבון (CREB) מפעילי תעתוק מווסתים.
AMPK קשור לתהליכים תאיים רבים הקשורים לאנטי-אייג'ינג, כגון פרוטאוסטזיס, ביוגנזה מיטוכונדריה, אוטופגיה, מיטו-הורמזיס, דלקת וניוון עצבי. לכן, AMPK הוא מתווך ראשוני של היתרונות הבריאותיים הקשורים ל-CR.
מטפורמין ורזברטרול הם שני חומרי CR (CRM) המעוררים הפעלת AMPK ותורמים להארכת תוחלת החיים באורגניזמים רבים. לפיכך, חשוב להבין כיצד התאמות מטבוליות בתיווך CR בגוף מאפשרות הפעלת AMPK כדי לקדם בריאות טובה ואריכות ימים.
לגבי המחקר
המחקר הנוכחי שיער שמטבוליטים בסרום שעוברים שינויים עקב CR עשויים להיות אחראים להשפעותיו המיטיבות ברמת התא והאורגניזם. כדי לבדוק השערה זו, רמות מטבוליטים הוערכו בתאי סרום, רקמות, זבובים ונמטודות.
ממצאי המחקר
ניתוח נסיוב גילה שארבעה חודשים של טיפול ב-CR בעכברים (סרום CR) הפעיל AMPK בפיברובלסטים עובריים של עכברים (MEFs), הפטוציטים ראשוניים, תאי כליה עובריים אנושיים 293T (HEK293T) ומיוציטים ראשוניים. הפעלה זו נקבעה על ידי הערכת רמות הזרחון של AMPKα (pAMPKα) ושל המצע אצטיל קו-אנזים A carboxylases (pACC).
זילוף סרום CR לעכברים בדיאטה אד ליביטום הוביל להפעלה של AMPK בכבד ובשריר. ממצאי ניסוי הצביעו גם על נוכחות של מטבוליטים יציבים בחום ובעלי משקל מולקולרי נמוך בסרום CR שיכולים להפעיל AMPK.
מטבולומיקה וניתוחים שונים המבוססים על ספקטרומטריית המונים נערכו על דגימות נסיוב מעכברים שטופלו ב-CR ולא טופלו ב-CR. בסך הכל זוהו 1,215 מטבוליטים, מתוכם 695 נמצאו עברו שינוי בסרום CR. יתר על כן, בהשוואה לסרום הביקורת, סרום CR הציג רמות מופחתות של פנילאלנין, חומצות שומן ארוכות שרשרת וטירוזין ועלייה ברמות חומצות שומן קצרות שרשרת, חומצות מרה ואציל-קרניטין.
מבחני סקר ראשוניים זיהו שישה מטבוליטים שיכולים להפעיל AMPK, מתוכם LCA הפעיל AMPK בריכוז של מיקרומטר אחד בתאי HEK293T, MEFs, הפטוציטים ראשוניים ומיוציטים ראשוניים. בנוסף להפעלת AMPK, mTORC1 עוכב, וה-pACC גדל. MEFs שטופלו ב-LCA הראו רמות מופחתות של phosphoAMPKα2(S345), יחד עם טרנסלוקציה של TFEB לגרעין.
לאחר ארבעה חודשים של טיפול ב-CR, הוערך 1.1 מיקרומטר של LCA בסרום, שנשאר יציב בעכברים לפני ואחרי האכלה. באופן השוואתי, 0.3 מיקרומטר LCA נמדד בעכברים שניזונו באופן חופשי. ממצאי ניסוי הצביעו על כך שהעלייה הנגרמת על ידי CR ב-LCA הייתה בלתי תלויה ב-muricholate.
טיפול ב-LCA לא גרם לשינוי כלשהו ברמות האנרגיה בכל סוגי התאים שנחקרו, וגם לא בכבד וברקמת השריר של עכברים שטופלו ב-CR. טיפול ב-LCA לא הפעיל AMPK דרך TGR5 ב-MEFs או גרם לעליית סידן בתפזורת שעלולה לגרום להפעלת AMPK בתיווך CaMKK2. לפיכך, נראה כי LCA הוא מטבוליט ספציפי בסרום CR המפעיל AMPK בריכוזים פיזיולוגיים.
מתן LCA בעכברים זכרים ונקבות מבוגרים במשך חודש גילה שיפור בביצועי השרירים, כפי שהוכח על ידי עלייה במספר סיבי השריר החמצוניים והפחתת הסיבים הגליקוליטים. טיפול זה גם שיפר את התחדשות השרירים לאחר נזק בעכברים מבוגרים. בעכברים שטופלו ב-LCA, נצפתה העלאה משמעותית של רמות פפטיד 1 (GLP-1) דמויי גלוקגון בפלזמה.
עכברים מבוגרים שטופלו ב-LCA הראו שיפורים במרחק הריצה, משך הזמן וחוזק האחיזה. טיפול זה גם הקל על אי סבילות לגלוקוז ותנגודת לאינסולין הקשורים לגיל.
מסקנות
LCA זוהה כמטבוליט המושרה על ידי CR שיכול להפעיל AMPK ולשפר את תוחלת החיים של אורגניזמים רבים, כולל נמטודות הרמפרודיטיות, זבובים ועכברים. לפיכך, הוכחו השפעות האנטי-אייג'ינג של LCA.
