טמפרטורות חום מגבירות את חילוף החומרים, התפשטות ופעילות תאי החיסון, אך הן גם -; בתת-קבוצה מסוימת של תאי T -; לגרום ללחץ מיטוכונדריאלי, נזק ל-DNA ומוות של תאים, גילו חוקרי המרכז הרפואי של אוניברסיטת ונדרבילט.
הממצאים, שפורסמו ב-20 בספטמבר בכתב העת אימונולוגיה מדעמציעים הבנה מכניסטית לאופן שבו תאים מגיבים לחום ויכולים להסביר כיצד דלקת כרונית תורמת להתפתחות סרטן.
ההשפעה של טמפרטורות חום על תאים היא אזור לא נחקר יחסית, אמר ג'ף רתמל, דוקטור, קורנליוס ונדרבילט פרופסור לאימונוביולוגיה ומחבר מקביל של המחקר החדש. רוב המחקרים הקיימים הקשורים לטמפרטורה מתייחסים לחקלאות ולאופן שבו טמפרטורות קיצוניות משפיעות על יבולים ובעלי חיים, הוא ציין. זה מאתגר לשנות את הטמפרטורה של מודלים של בעלי חיים מבלי לגרום ללחץ, ותאים במעבדה מעובדים בדרך כלל באינקובטורים המוגדרים בטמפרטורת גוף האדם: 37 מעלות צלזיוס (98.6 מעלות פרנהייט).
"טמפרטורת גוף סטנדרטית היא למעשה לא הטמפרטורה עבור רוב התהליכים הדלקתיים, אבל מעטים באמת טרחו לראות מה קורה כשמשנים את הטמפרטורה", אמר ראטמל, שגם מנהל את מרכז ונדרבילט לאימונוביולוגיה.
הסטודנט לתואר שני דארן היינצמן התעניין בהשפעת החום מסיבות אישיות: לפני שהצטרף למעבדת רתמל, אביו חלה במחלה אוטואימונית והיה לו חום קבוע במשך חודשים ארוכים.
"התחלתי לחשוב מה עשויה לעשות טמפרטורה מוגברת כזו. זה היה מסקרן", אמר היינצמן.
היינצמן תרבית תאי T של מערכת החיסון ב-39 מעלות צלזיוס (כ-102 מעלות פרנהייט). הוא מצא שחום הגביר את חילוף החומרים של תאי T עוזרים, התפשטות ופעילות אפקטורים דלקתיים והפחית את יכולת הדיכוי הרגולטורית של תאי T.
"אם אתה חושב על תגובה נורמלית לזיהום, זה הגיוני מאוד: אתה רוצה שתאי T משפיעים (עוזרים) יהיו טובים יותר בתגובה לפתוגן, ואתה רוצה שתאי T מדכאים (רגולטוריים) לא ידכאו את התגובה החיסונית " אמר היינצמן.
אבל החוקרים גילו גם תגלית בלתי צפויה -; שתת-קבוצה מסוימת של תאי T עוזרים, הנקראים תאי Th1, פיתחו מתח מיטוכונדריאלי ונזק ל-DNA, וחלקם מתו. הממצא היה מבלבל, אמרו החוקרים, מכיוון שתאי Th1 מעורבים במקומות שבהם יש לעתים קרובות חום, כמו זיהומים ויראליים. מדוע שהתאים הדרושים כדי להילחם בזיהום ימותו?
החוקרים גילו שרק חלק מתאי Th1 מתים, ושהשאר עוברים הסתגלות, משנים את המיטוכונדריה שלהם ונעשים עמידים יותר ללחץ.
יש גל של מתח, וחלק מהתאים מתים, אבל אלה שמסתגלים ושורדים טובים יותר -; הם מתרבים יותר ומייצרים יותר ציטוקינים (מולקולות איתות חיסוניות)."
ג'ף רתמל, דוקטור, קורנליוס ונדרבילט פרופסור לאימונוביולוגיה ומחבר מקביל של המחקר החדש
היינצמן הצליח להגדיר את האירועים המולקולריים של תגובת התא לטמפרטורות חום. הוא מצא שחום פגע במהירות במתחם שרשרת הובלה של אלקטרונים 1 (ETC1), קומפלקס חלבון מיטוכונדריאלי שיוצר אנרגיה. פגיעה ב-ETC1 הפעילה מנגנוני איתות שהובילו לנזק ל-DNA ולהפעלה של חלבון מדכא הגידול p53, המסייע לתיקון DNA או מפעיל מוות של תאים כדי לשמור על שלמות הגנום. תאי Th1 היו רגישים יותר ל-ETC1 לקוי מאשר תת-סוגים אחרים של תאי T.
החוקרים מצאו תאי Th1 עם שינויים דומים במסדי נתונים של רצף עבור דגימות מחולים עם מחלת קרוהן ודלקת מפרקים שגרונית, והוסיפו תמיכה למסלול האיתות המולקולרי שהם הגדירו.
"אנחנו חושבים שהתגובה הזו היא דרך בסיסית שבה תאים יכולים לחוש חום ולהגיב ללחץ", אמר ראטמל. "הטמפרטורה משתנה בין הרקמות ומשתנה כל הזמן, ואנחנו לא באמת יודעים מה היא עושה. אם שינויי טמפרטורה ישתנו את האופן שבו התאים נאלצים לעשות חילוף חומרים בגלל ETC1, תהיה לכך השפעה גדולה. זהו ספר לימוד בסיסי סוג של דברים."
הממצאים מצביעים על כך שחום יכול להיות מוטגני -; כאשר תאים המגיבים בלחץ מיטוכונדריאלי אינם מתקנים כראוי את נזקי ה-DNA או מתים.
"דלקת כרונית עם תקופות ממושכות של טמפרטורות רקמות גבוהות יכולה להסביר כיצד חלק מהתאים הופכים לגידולים," אמר היינצמן, וציין כי עד 25% ממקרי הסרטן קשורים לדלקת כרונית.
"אנשים שואלים אותי, 'האם חום טוב או רע?'", הוסיפה רתמל. "התשובה הקצרה היא: קצת חום זה טוב, אבל הרבה חום זה רע. כבר ידענו את זה, אבל עכשיו יש לנו מנגנון למה זה רע".
המחקר נתמך על ידי המכון הלאומי לבריאות (מענקים R01DK105550, R01HL136664, R01CA217987, R01HL118979, R01AI153167, R01CA245134, T32AI112541, T3003DK, T3003DK, T3003DK, T3005 18), Lupus Research Alliance, Waddell Walker Hancock Cancer Discovery Fund והקרן הלאומית למדע.
