יותר מ-200 וירוסים יכולים להדביק ולגרום למחלות בבני אדם; רובנו נדבק בכמה במהלך החיים. האם מפגש עם וירוס אחד משפיע על האופן שבו המערכת החיסונית שלך מגיבה לנגיף אחר? אם כן, איך? האם זה מחליש את ההגנות שלך, מגביר אותן או שיש לו השפעה אחרת בכלל?
אלו שאלות שמדענים מאוניברסיטת רוקפלר מהמעבדה לווירולוגיה ומחלות זיהומיות, בראשות צ'ארלס מ. רייס, והמעבדה לאפיגנטיה וחסינות של וייל קורנל, בראשות סטיבן ז. יוזפוביץ', חברו כדי לענות במחקר חדש שפורסם ב- כְּתַב הָעֵת חֲסִינוּת. על ידי ניתוח עכברים שנדבקו תחילה ב-SARS-CoV-2 ולאחר מכן בנגיף שפעת A, המדענים מצאו כי לאחר שהחלימו מ-COVID יש השפעה מגנה מפני ההשפעות הקשות ביותר של השפעת, וכי תגובת הזיכרון הזו באה מ פינה בלתי צפויה של מערכת החיסון.
התברר ששינויים אפיגנטיים במקרופאגים – תאי חיסון מולדים שהם בין המגיבים הראשונים לאיום – פיתחו מעין "זיכרון" בעקבות נגיף הקורונה שאיפשר לתאים אלו להקים הגנה טובה יותר מפני וירוס שאינו קשור. זיכרון אימונולוגי נחשב זה מכבר מוגבל לתאי חיסון אדפטיביים, למרות שעבודות אחרונות ערערו על דוגמה זו. מסקרן יותר, מה שזכרו המקרופאגים לא היה ייחודי לאף וירוס מסוים.
הממצאים מגדילים את ההבנה שלנו לגבי זיכרון חיסוני מולד ועשויים לאפשר לחוקרים לנצל את התופעה בדרכים חדשות ליצירת טיפולים המעניקים הגנה נרחבת מפני מספר וירוסים.
"זיכרון חיסוני הוא קריטי להדוף מחלות חוזרות ונשנות הנגרמות על ידי פתוגנים. מה שמרגש במחקר שלנו הוא שגילינו זיכרון חיסוני אנטי-ויראלי יעיל במקרופאגים בעקבות זיהום SARS-CoV-2 שיכול להפחית מחלות הנגרמות על ידי וירוס שונה לחלוטין ", אומר הסופר הראשון אלכסנדר לרכר, פוסט דוקטורט במעבדה.
"הבנה מפורטת יותר של המנגנונים הללו יכולה לסייע בפיתוח אסטרטגיות טיפוליות חדשות המכסות מגוון של וירוסים בדרכי הנשימה", אומר רייס.
"היה כל כך מרגש לחבור לאלכס וצ'רלי ולהתעמק במנגנונים האפיגנטיים המקודדים את הזיכרון האנטי-ויראלי הכללי הזה", מוסיף יוזפוביץ'. "ההשלכות הן עמוקות. אם נוכל להסתובב עם חסינות מוגברת של חודשים לאחר עונה של זיהומים בדרכי הנשימה, מהן ההשלכות על מגמות עונתיות בזיהומים אלה? כמה שונות אנושית-;גנטית ואפיגנטית-; קיימת באלה. שבילים?"
אפקט מדורג
כאשר וירוס פולש לגוף, מולקולות איתות הנקראות ציטוקינים מנחות לתאי חיסון מולדים כמו מקרופאגים לרדוף ולצרוך כל דבר שמשמיע את אזעקתם. הגישה המתאימה לכולם מלווה בתקיפה ממוקדת של תאי חיסון אדפטיביים כמו תאי T, המזהים אנטיגן ספציפי לווירוס, מתאימים את העבירות שלהם כלפיו, וזוכרים אותה לטווח ארוך כדי להילחם בפלישות עתידיות של אותו וירוס.
עם זאת, תגליות של שני העשורים האחרונים מראים שתגובות חיסון מולדות יכולות להוביל לזיכרון תאי. במחקרים רבים, למשל, גילו חוקרים שאנשים שקיבלו את החיסון החי-מוחלש של Bacillus Calmette-Guérin, שמטרתו להגן מפני שחפת, עוררו תגובות זיכרון חיסוניות מולדות שנמשכות חודשים, ומספקות הגנה מפני זיהומים לא קשורים.
אבל איך הזיכרון החיסוני האפקטיבי הזה מתפתח הוא מעט מובן. בשנת 2020, לרכר החל לחקור את התופעה באמצעות וירוסים במחזור נרחב: SARS-CoV-2, אז הפתוגן העולמי הדומיננטי ביותר, ונגיף שפעת A, נגע חוזר שפוקד את האנושות מאז מגיפת 1918, כאשר עברה מציפורים לבני אדם, והתפשטה. בעולם והורג מיליונים.
הפעלת המתג על גנים
לרכר ועמיתיו יצאו לחקור את ההשלכות ארוכות הטווח של זיהום SARS-CoV-2 בעבר במערכת הנשימה. הם מיקדו את הניתוח שלהם בתאים בריאות ומצאו שמקרופאגים מכתשיים, הממוקמים בדרכי הנשימה, רכשו תוכנית אפיגנטית חדשה לאחר זיהום. ליתר דיוק, הם גילו שהכרומטין שאורז גנים היה נגיש יותר סביב גנים אנטי-ויראליים, מה שהפך אותם ל"מוכנים לעבודה" בעקבות ההחלמה מ-COVID.
תוצאות אלו לא הוגבלו לעכברים. כאשר ניתחו דגימות מאנשים שהחלימו מ-COVID קל, החוקרים מצאו שינויים אפיגנטיים דומים במונוציטים בדם, תאי האב של מקרופאגים.
התוצאה של תכנות אפיגנטי זה היא זיכרון של זיהומים קודמים – ותגובה חיסונית משתנה לאלו העתידיים.
זיכרון חד
מכיוון שמקרופאגים בריאות של עכברים שהתאוששו מ-COVID רכשו זיכרון חיסוני מולד אנטי-ויראלי שהוטבע על הכרומטין שלהם, הם יכלו להילחם בהצלחה רבה יותר במחלה הנגרמת על ידי פולש ויראלי חדש. בהשוואה לעכברים תמימים, היו להם פחות תסמיני מחלה משפעת A, כמו ירידה משמעותית במשקל או תגובות דלקתיות לא מווסתות, ושיעורי תמותה נמוכים יותר.
"העובדה שנראה ש-RNA ויראלי לבדו מסוגל להפעיל זיכרון במקרופאגים מניחה את הבסיס לכך שזיכרון זה אינו תלוי באנטיגן", אומר לרכר. "הם מזהים דפוס שמשותף לווירוסים רבים, בניגוד לאנטיגן ספציפי לווירוס".
החוקרים אישרו זאת על ידי חשיפת עכברים לחיקוי סינתטי של וירוס RNA, ומצאו תגובות זיכרון דומות כפי שראו בעקבות זיהום ב-SARS-CoV-2.
מעניין, כשזה הגיע למאבק בזיהום השפעת המשני, מקרופאגים מכווננים לזיכרון עמדו בביצועים טובים יותר מתאי T אדפטיביים. "המקרופאגים הם באמת אלה שמניעים את התגובה הזו", אומר לרכר.
לבסוף, כדי לבדוק עד כמה הזיכרון של המקרופאגים היה חד, החוקרים חילצו אותם מעכברים שהתאוששו, העבירו אותם לעכברים תמימים ואז הדביקו את העכברים האלה בנגיף שפעת A. לכן, אם המקרופאגים שהתאוששו היו עומדים במשימה, העכברים המקבלים צריכים לפתח מחלה פחות חמורה עם זיהום בשפעת A.
הם היו. "העכברים התמימים עם המקרופאגים שהושתלו התאוששו טוב יותר נגד שפעת מאשר עכברים שהושתלו במקרופאגים תמימים", אומר לרכר.
מוכנות למגפה
בעתיד, החוקרים רוצים לזהות מהם הגורמים הקריטיים לביסוס זיכרון חיסוני מולד. "בעולם אידיאלי, היינו מוצאים גורם אחד או כמה גורמים שמובילים להיווצרות זיכרון זה במקרופאגים ובתאים מולדים אחרים, ולאחר מכן מנצלים אותו כדי לפתח טיפולים המציעים הגנה רחבה מפני וירוסים רבים", אומר רייס.
גישה זו יכולה להיות שימושית במיוחד לנוכח מגיפה פוטנציאלית. "אם היה פתוגן חדש שמתעורר באופק, למשל, זה יהיה נחמד לקבל טיפול שיחזק את החסינות האנטי-ויראלית הכללית שלך במשך החודש הבא בערך", אומר לרכר. "זה עדיין רחוק מאוד, וצריך לעשות הרבה יותר מחקרים, אבל אני חושב שזה יכול להיות אפשרי יום אחד."
