מדענים חושפים מוטציות גנטיות נדירות שמשפיעות לא רק על עיתוי גיל המעבר אלא גם מגבירות את הסיכון לסרטן, ומספקות תובנות פורצות דרך לגבי הגורמים הגנטיים המעצבים את בריאות הרבייה ואריכות החיים של נשים.
מחקר: קשרים גנטיים בין הזדקנות השחלות, סיכון לסרטן ושיעורי מוטציות דה נובו. קרדיט תמונה: ClareM / Shutterstock
מחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת טֶבַע חשפו תובנות חדשות על הקשרים הגנטיים ביניהם דה נובו שיעורי מוטציות (DNM), הזדקנות השחלות וסיכון לסרטן.
אורך חיי הרבייה של האישה משתנה באופן מהותי ומשפיע באופן עמוק על הבריאות והפוריות בשלב מאוחר יותר בחיים. לנקבות יש רזרבה שחלתית בלתי מתחדשת שנוצרה במהלך התפתחות העובר, שמתרוקנת ברציפות לאורך חיי הרבייה, מה שמוביל לגיל המעבר. עיתוי גיל המעבר משתנה בהתאם להבדלים בגודל מאגר הביציות הראשוני ובשיעור אובדן הזקיקים.
פוריות טבעית קשורה קשר הדוק לעיתוי גיל המעבר, פוחתת כבר עשר שנים לפני גיל המעבר. מחקרי אסוציאציה רחבה של הגנום (GWAS) זיהו כ-300 לוקוסים גנומיים הקשורים לתזמון גיל המעבר. גרסאות אלו מסבירות עד 38% מהתורשה של פולימורפיזם נוקלאוטיד בודד ו-12% מהשונות בגיל בגיל המעבר הטבעי (ANM).
מחקרים גנטיים על ANM התרכזו בעיקר בווריאציות גנטיות נפוצות, עם מעט התמקדות בגרסאות נדירות של קידוד חלבון. ניתוחים קודמים של רצף אקסום שלמה (WES) זיהו קשרים מבוססי גנים עם ANM עבור ניתוק מיטוכונדריה של משפחת ClpB (CLPB), מחסום קינאז 2 (CHEK2), תיקון DNA BRCA2 קשור (BRCA2), DNA טופואיזומראז III אלפא (TOP3A), DNA helicase B (HELB), ותיקון צולב DNA 1A (DCLRE1A).
המחקר והממצאים
במחקר חדש זה, חוקרים חוקרים את תפקידן של גרסאות מזיקות נדירות בהזדקנות השחלות. הם השתמשו בנתוני WES של 106,974 משתתפות לאחר גיל המעבר בביובנק הממלכה המאוחדת (בריטניה) וביצעו בדיקות איגודיות של נטל גנים בודדים. גרסאות אקזומי נדירות סווגו לשלוש קטגוריות: 1) גרסאות מיסנס, 2) גרסאות חותכות חלבון בעלות ביטחון גבוה (HC-PTVs), ו-3) גרסאות מזיקות (שילוב של גרסאות HC-PTV ו-missense).
הצוות זיהה גרסאות נדירות בתשעה גנים הקשורים ל-ANM, שלושה מהם (BRCA2, HELBו CHEK2) דווחו בניתוחים קודמים של ביובנק WES בבריטניה. הם אישרו את האסוציאציות של CHEK2 ו HELB עם 1.57 ו-1.84 שנים מאוחר יותר ANM, בהתאמה, והקשר הגבול הקודם של גורם רקומבינציה הומולוגי עם קיפול OB (HROB) עם 2.89 שנים קודם לכן ANM. מעניין, ספקים של BRCA2 HC-PTV נמצאו 1.18 שנים קודם לכן ANM.
יתר על כן, זוהו וריאנטים נדירים חדשים ב-SAM ו-HD המכילים תחום ה-Deoxynucleoside triphosphate triphosphohydrolase 1 (SAMHD1), שותף ומקומי של BRCA2 (PALB2), תחום פוספוליפאז דמוי פטטין המכיל 8 (PNPLA8), חלבון אצבע אבץ 518A (ZNF518A), ומפעיל ETAA1 של ATR קינאז (ETAA1). גדלי האפקט נעו בין 5.61 שנים קודם לכן ANM עבור ZNF518A ספקי HC-PTV ו-1.35 שנים מאוחר יותר ANM עבור SAMHD1 פגיעה במנשאי וריאנטים.
לאחר מכן, הצוות שילב את התוצאות הכלל-אקסומיות הללו עם הגרסה הנפוצה הגדולה ביותר של GWAS של ANM. חמישה מתוך תשעת הגנים של ANM (CHEK2, HELB, ETAA1, ZNF518A, ו BRCA2) מופו בטווח של 500 קילובייט מאות GWAS נפוץ. שלושה אותות GWAS נפוצים שאינם מקודדים היו פרוקסימליים ל ZNF518A. יתרה מכך, החוקרים הראו כי וריאנטים נפוצים הקשורים ל-ANM הועשרו ZNF518A אתרי קישור.
ה-GWAS הגדול ביותר לגיל במחזור החודשי חשף גרסה שכיחה ב- ZNF518A להתבגרות מאוחרת יותר אצל נשים. התומכים בממצא זה, החוקרים הבחינו בכך ZNF518A PTVs היו קשורים גם לגיל מאוחר יותר בגיל הוסת. בנוסף, וריאנטים נפוצים הקשורים להתבגרות אצל נשים הועשרו במטרות תעתיק של ZNF518A.
לאחר מכן, החוקרים חקרו את ההשפעות של גנים הקשורים ל-ANM על תוצאות הסרטן. הניתוח שלהם שיכפל בעקביות קשרים מדווחים בין PTVs ב PALB2, BRCA2ו CHEK2 ותוצאות סרטן. יתר על כן, נצפה קשר חדש עבור HC-PTVs ו SAMHD1 גרסאות מזיקות עם כל סוגי הסרטן בשני המינים. במיוחד, SAMHD1 אללים המגבירים את הסיכון לסרטן היו קשורים ל-ANM מאוחר יותר.
לבסוף, הצוות בדק האם הרגישות הגנטית להזדקנות מוקדמת יותר של השחלות העלתה את שיעור ה-DNM אצל הצאצאים. ככאלה, הם ניתחו שלישיות הורים-צאצאים מפרויקט 100,000 הגנום וחישבו ציון פוליגני עבור ANM אצל ההורים. הם ציינו כי הרגישות הגנטית האימהית ל-ANM מוקדם יותר הייתה קשורה לשיעור גבוה יותר של DNMs שמקורם באימהות בצאצאים. עם זאת, הקשר הזה לא שוכפל בקבוצה עצמאית, מה שמדגיש את הצורך בחקירה נוספת.
מסקנות
יחד, המחקר זיהה תשעה גנים של ANM, והגדילו את מספר הגנים המעורבים בהזדקנות השחלות על ידי זיהוי גרסאות נדירות של קידוד חלבון. גדלי ההשפעה נעו בין 5.61 שנים קודם לכן ל-1.35 שנים מאוחר יותר ANM בהשוואה לגודל ההשפעה המקסימלי של 1.06 שנים שדווח עבור גרסאות נפוצות. גרסאות מזיקות ב SAMHD1, CHEK2ו HELB היו קשורים ל-ANM מוגבר. ידוע שבעה גנים של ANM מעורבים בתיקון נזקי DNA.
העשרה של אותות GWAS ב ZNF518A אתרי קישור מרמזים על כך ZNF518A מסדיר גנים הקשורים לאריכות חיים רבייה על ידי דיכוי אלמנטים רגולטוריים רחוקים מאתרי התחלת התעתוק. נקבות נושאות PTV נדירות פנימה ZNF518A תוחלת חיים קצרה יותר בשל התבגרות ההתבגרות והמנופאוזה המוקדמת יותר.
גרסאות מזיקות ב SAMHD1 היו קשורים לסיכון מוגבר לסרטן בגברים ובנקבות, לסרטן רגיש להורמונים בנשים ולסרטן הערמונית בגברים. בעוד שהצוות ציין כי רגישות גנטית אימהית ל-ANM מוקדם יותר קשורה לשיעור DNM גבוה יותר בצאצאים, הם מזהירים שהקשר הזה לא שוכפל בקבוצה עצמאית. מחקרים עתידיים בקנה מידה גדול יהיה צורך לחקור את הקשר הזה עוד יותר ולאשש את הממצאים.
