באמצעות פלטפורמה חדשה של תאי גזע, צוות של חוקרי האוניברסיטה הרפואית של דרום קרוליינה זיהה מסלול שיכול להיות ממוקד על ידי תרופות להפחתת הצטברות שומן בחולים עם צורה נפוצה של מחלת כבד שומני המכונה מחלת כבד סטאטוטית הקשורה לתפקוד מטבולי. , או MASLD.
צוות MUSC הובל על ידי סטיבן דאנקן, Ph.D., יו"ר SmartState Endowed לרפואה רגנרטיבית ב-MUSC, וקרן דואירי, MD, Ph.D. מועמד במעבדה של דאנקן. הצוות מדווח על ממצאיו ב-International Journal of Molecular Sciences.
כמעט רבע מהאמריקאים סובלים מ-MASLD, שנודעה בעבר כמחלת כבד שומני לא-אלכוהולי. ההערכה היא כי שלושה מתוך ארבעה אנשים הסובלים מעודף משקל ועד שניים מכל שלושה חולים עם סוכרת מסוג 2 סובלים מהמחלה. ב-MASLD, שומן מצטבר עם הזמן בכבד, מה שמוביל לפיברוזיס, או צלקות של הכבד, כמו גם סרטן. למעשה, MASLD הוא הגורם המוביל לקרצינומה הפטוצלולרית, סרטן הכבד הראשוני השכיח ביותר במבוגרים.
הבנת MASLD באמצעות תאי גזע
תאי גזע הם קבוצה של תאים שטרם קבעו לאילו סוגי תאים הם יהפכו. במהלך ההתפתחות המוקדמת, הם מגיבים לאותות בסביבתם המנחים אותם להתמיין לסוגי תאים ספציפיים, כגון תאי כבד, עצבים או שרירים.
מדענים פיתחו טכנולוגיות המאפשרות להם לקחת דגימות דם ממטופלים ולמחוק את הסמנים המיוחדים שהופכים אותם לתאי דם. תאים מתוכנתים מחדש אלה נקראים תאי גזע פלוריפוטנטיים (iPSCs), והם משמשים כבד ריק עבור מדענים, שיכולים להורות להם להפוך לכל סוג של תא שהם רוצים לחקור. טכנולוגיה זו מאפשרת לתאים אלו להתארגן לרקמות ואיברים מורכבים, ומספקת הבנה מעמיקה יותר של גוף האדם.
דואיירי השתמש ב-CRISPR, כלי לעריכת גנים, כדי להנדס שורה של iPSCs עם מוטציה בגן PNPLA3 הנפוצה בחולים עם MASLD. CRISPR מייצג חזרות פלינדרום קצרות מקובצות באופן קבוע עם מרווחים.
"להרבה חולים עם כבד שומני יש את המוטציה הזו, ואנחנו לא יודעים מה זה עושה או למה זה מגביר את הרגישות לכבד שומני", אמר דואיירי, המחבר הראשי של המאמר.
כדי ללמוד עוד על תפקידה של המוטציה ב-MASLD, Doueiry גרמה ל-iPSCs הנושאים את המוטציה להפוך לתאי כבד. היא הבחינה שבתאי הכבד שעברו מוטציה היו רמות גבוהות יותר של הצטברות שומן. ממצא זה קושר את המוטציה הגנטית הנפוצה הזו למאפיין מפתח של MASLD, ומראה כי יש לה תפקיד חשוב בוויסות הצטברות השומן בכבד.
דואיירי הכי מתרגשת מכך שיש לה עכשיו דגם שמשקף את המחלה האנושית ממש בצלחת תרבית תאים.
"ידעתי שהמוטציה בבני אדם גורמת להצטברות השומן, אבל לא היה לי מושג מה אני הולכת לראות בצלחת", אמרה. "להסתכל על תאי הכבד הנושאים את המוטציה הגנטית בפעם הראשונה היה כל כך מרגש כי ידעתי שיש לנו מודל שנוכל להשתמש בו כדי למצוא כמה תשובות."
חיפוש אחר תרכובות להפחתת הצטברות שומן בכבד
אין טיפולים תרופתיים נוכחיים מכוונים להצטברות השומן העודפת שמובילה ל-MASLD. כדי לחפש מתמודדים פוטנציאליים, Doueiry סקר 1,100 מולקולות קטנות מספריית תרכובות כדי לראות אילו מהן הפחיתו את הצטברות השומן בתאי הכבד שעברו מהונדסים גנטית שלה. לאחר סדרה של מסכים, דואיירי הצליח לזהות חמש תרכובות שהפחיתו יותר ממחצית את מספר טיפות השומן בתאי הכבד המטופלים.
באופן מפתיע, כל התרכובות הללו קיימו אינטראקציה עם חלבונים באותו מסלול תאי. עוד יותר מדהים, ידוע שמסלול תאי זה מווסת את צמיחת התאים, והוא בדרך כלל ממוקד על ידי טיפולי סרטן כדי לעצור את התפתחות הגידול. מספר תרופות סרטניות מאושרות המעכבות חלבונים במסלול זה כבר ניתנות לחולים. כשדוארי השתמשה בתרופות סרטן כדי לטפל בתאי הכבד שעברו מהונדסים גנטית, הצטברות השומן ירדה באופן דרמטי, בדיוק כפי שקרה עם חמש התרכובות שגילתה בתחילה.
"עם התוצאות האלה, ידענו שאנחנו לא מסתכלים רק על מולקולות אקראיות שעושות משהו. העובדה שכולן התחברו דרך מסלול הראתה לנו שאנחנו על משהו", הסבירה.
דואיירי אפילו הצליחה להשתמש במודלים שלה כדי לקבוע את מינון התרופה המתאים הדרוש להשגת אפקט טיפולי זה עם השפעות לא רצויות מינימליות. היא גילתה שמינון נמוך של המעכב מספיק להורדת הצטברות שומן בתאי כבד חסרי המוטציה, עם השפעה מועטה על כדאיות התא, מה שמבטיח ממצאים למחקרים קליניים עתידיים.
בקיצור, מודל מחלת ה-iPSC של Doueiry לא רק חיקה את המחלה במעבדה אלא גם סיפק תחושה טובה יותר כיצד תאים אנושיים יגיבו לטיפול. זה הראה שמינונים נמוכים של מעכבי מסלול נבחרים השיגו תגובה טובה, עם מעט השפעות לא רצויות.
דאנקן נרגש מהפוטנציאל של הדגם החדש הזה.
"המחקר של קארן הראה שתאי כבד שמקורם בתאי גזע אנושיים עם מוטציות MASLD יכולים לשמש ביעילות כדי לזהות מסלולים שניתן למקד אליהם תרופות להפחתת רמות השומן בכבד", אמר דאנקן.
מה זה אומר עבור חולים עם MASLD?
הממצא של מחקר זה מצביע על כך ש-MASLD, במיוחד כאשר היא נגרמת על ידי מוטציה גנטית נפוצה זו, עשויה יום אחד להיות מצב שניתן לטפל בו, אולי באמצעות תרופות מחודשות שכבר אושרו.
למרות שנותרה עבודה רבה לפני שטיפול תרופתי יגיע למרפאה, עבודתם של דאנקן ודואיירי מעוררת תקווה – לא רק עבור חולים עם MASLD אלא גם עבור הפוטנציאל של iPSCs לשמש מודלים לבדיקות טיפוליות למחלות אחרות הקשורות גנטית.
