מדענים זיהו מאות גנים שעשויים להגביר את הסיכון ללקות במחלת אלצהיימר, אך התפקידים שהגנים הללו ממלאים במוח אינם מובנים היטב. חוסר ההבנה הזה מהווה מחסום לפיתוח טיפולים חדשים, אך במחקר שפורסם לאחרונה ב- כתב העת האמריקאי לגנטיקה אנושית, חוקרים ממכללת ביילור לרפואה ומהמכון למחקר נוירולוגי של יאן ודן דאנקן (Duncan NRI) בבית החולים לילדים בטקסס מציעים תובנות חדשות לגבי האופן שבו גנים לסיכון למחלת אלצהיימר משפיעים על המוח.
"חקרנו גרסאות של זבובי פירות של 100 גנים אנושיים לסיכון למחלת אלצהיימר", אמרה הסופרת הראשונה ד"ר ג'ניפר דגר, בוגרת מדעי המוח בתוכנית להכשרת מדען רפואי של ביילור (MD/Ph.D.), בהדרכת ד"ר. יהושע שולמן והוגו בלן. "פיתחנו זבובי פירות עם מוטציות ש'כיבו' כל גן וקבענו כיצד זה השפיע על מבנה המוח של הזבוב, תפקודו ועמידות המתח עם הזדקנות הזבובים".
החרקים הזעירים האלה, הידועים מדעית בשם תסיסנית מלנוגסטרשימשו זה מכבר במחקר גנטי והם יקרי ערך לחקר תפקוד המוח. זבובי פירות עשויים להיראות רחוקים מבני אדם, אך מדענים גילו שלרוב הגנים האנושיים יש מקבילים בזבובי הפירות, מה שמאפשר לחוקרים לחקור כיצד הגנים הללו פועלים באורגניזם חי. בנוסף, תוחלת החיים הקצרה של הזבוב (רק 10 שבועות) הופכת אותו למודל אידיאלי לחקר מצבים אנושיים של זקנה כמו מחלת אלצהיימר.
"היינו נרגשים מאוד מהתוצאות", אמר שולמן, פרופסור לנוירולוגיה, מדעי המוח וגנטיקה מולקולרית ואנושית ב-Baylor ומנהל שותף של Duncan NRI. הוא גם מתכתב שותף של היצירה. "מצאנו שרוב הגנים מתבטאים במוח הזבוב הבוגר, כולל 24 המתבטאים ספציפית בנוירונים ו-13 בגליה, סוג אחר של תאי מוח".
"בסך הכל, זיהינו 50 גנים מועמדים לסיכון למחלת אלצהיימר בזבובים שהיו מעורבים הן במבנה המוח והן בתפקוד, כולל 18 שגרמו לניוון עצבי אפשרי כשהם מושבתים", אמר דגר.
אחת הדוגמאות הבולטות הייתה הגן Snx6גרסת הזבוב של האדם SNX32. כשהגן הזה כבה, הזבובים פיתחו חורים ברקמת המוח שלהם – סימן לניוון עצבי".
ד"ר ג'ושוע שולמן, פרופסור לנוירולוגיה, מדעי המוח וגנטיקה מולקולרית ואנושית בביילור
בנוסף, הצוות מצא ש-35 גנים נדרשים לפעילות חשמלית תקינה של נוירונים ושמונה ליכולת של הזבובים להתאושש מלחץ. כאשר גנים אלה כבו, הזבובים הראו סימנים של התקפים או שיתוק לאחר שנחשפו לחום או הלם מכני.
החוקרים בדקו גם אם הגנים השפיעו על ההשפעות הרעילות של שני חלבונים – עמילואיד-בטא וטאו – המצטברים במוחם של אנשים עם אלצהיימר. "28 מהגנים שינו את האופן שבו הזבובים הגיבו לעמילואיד-בטא או לטאו, או שהחמירו את הנזק או עזרו בהגנה מפניו", אמר דגר.
מעבר לזיהוי גנים בודדים, החוקרים חיפשו דפוסים. הם קיבצו את הגנים לפי סוג הבעיה המוחית שהם גרמו – נזק מבני, פגיעה תפקודית או התאוששות לקויה. לאחר מכן, הם השוו את הקבוצות הללו לנתונים גנטיים של חולים בפועל עם מחלת אלצהיימר.
"נראה היה שאנשים שונים נושאים גנים סיכון מקבוצות שונות. לחלקם היו שינויים גנטיים הקשורים לבעיות במבנה המוח, בעוד שלאחרים היו וריאציות גנטיות הקשורות לחוסן במתח", אמר שולמן. "זה מצביע על כך שאנשים שונים עלולים לפתח מחלת אלצהיימר דרך מסלולים ביולוגיים שונים. רעיון זה – הנקרא 'הטרוגניות סיבתית' – יכול לעזור להסביר מדוע אלצהיימר נראה שונה מאדם לאדם ומדוע טיפולים מסוימים עובדים עבור אנשים מסוימים אך לא אחרים."
כדי להאיץ את חקר הגנים לסיכון לאלצהיימר, הצוות יצר פורטל בשם ALICE, או Alzheimer's Locus Integrative Cross-species Explorer, בכתובת https://alice.nrihub.org/, שבו משתמשים יכולים לגשת לנתונים הפונקציונליים שנוצרו במחקר זה לצורך חקירות משלהם.
תורמים נוספים לעבודה זו כוללים את Shabab B. Hannan, Mingxue Gu, Colleen E. Strohlein, Lindsey D. Goodman, Sasidhar Pasupuleti, Zahid Shaik, Liwen Ma, Yarong Li, Jiayang Li, Morgan C. Stephens, Michal Tyrlík, Zhandong Liu, Ismael Al-Ramahi, A. המחברים קשורים למכללת ביילור לרפואה ו/או ל-Duncan NRI.
עבודה זו נתמכה על ידי מענקים של מכונים לאומיים לבריאות (T32GM136611, F31NS129062, R01AG074009, R01AG073260, R24OD031447, U01AG072439, T32NS043124, P5505HD3124, P5505HD3124, P5505HD3124 ו-U903HD324). תמיכה נוספת ניתנה על ידי עורכי מחקר ביילור עבור מדענים סטודנטים, קרן רוברט וג'ניס מקנייר, קרן הרפואה של Southern Star וקרן BrightFocus (תוכנית פוסט-דוקטורט בחקר מחלת אלצהיימר, A2021008F).
