בעיתונות גנומית מקיפה שהוזמנה סקירה של מומחים, חוקרים מאוניברסיטת חיפה סינתזה ממצאים מתקדמים על תסמונת פראדר-ווילי (PWS), וחשפו כיצד הפרעה נוירו-פיתוח מורכבת זו משמשת מודל קריטי להבנת ההפרעה בין הפרעה בספקטרום אוטיזם (ASD) לבין הפרעות ספקטרום פסיכולוגיות (PSD).
חלון לתנאים נוירו -פסיכיאטריים
PWS מתרחש באופן שווה אצל גברים ונשים בכל הקבוצות האתניות, כאשר אומדני השכיחות נעים בין 1 ב -16,062 ל- 1 ב 76,574 לידות. מה שהופך את המצב הזה בעל ערך במיוחד לחוקרים הוא כיצד תת -הסוגים הגנטיים שלה מתואמים עם תוצאות פסיכיאטריות מובחנות. הסקירה, בהובלת פרופסור שני שטרן ופרופסור אחמד אבו-אקל, בוחנת כיצד PWS מספק תובנות לגבי הקשר בין גנטיקה לפגיעויות פסיכיאטריות.
כ- 12-40% מהאנשים עם PWS עומדים בקריטריונים להפרעות בספקטרום האוטיזם, בעוד שתת-קבוצה קטנה יותר, בערך 10-30%, עשויה לפתח הפרעות בספקטרום הפסיכוטי בגיל ההתבגרות המאוחרת או בבגרותם. התרחשות משותפת זו יוצרת הזדמנות ייחודית ללמוד כיצד וריאציות גנטיות יכולות להוביל לתוצאות פסיכיאטריות שונות. "
פרופסור שני שטרן, אוניברסיטת הייפה
מנגנונים גנטיים העומדים בבסיס התסמונת
הסקירה מתארת כיצד PWS נובע מהיעדר ביטוי גנים אבהי באזור 15Q11-Q13 הקריטי בכרומוזום 15. היעדרות זו נובעת משלושה מנגנונים גנטיים מובחנים: מחיקה (DEL) של כרומוזום אבהי (65-75% מהמקרים), מאפות אמצעיות (65-75% מהמקרים), המוצא של MUPIS (MUPD, 15-30% (MUPD) (MUPD, 15-30-00-35, מקרים), או פגמים במרכז ההטבעה (ICD) המשפיעים על ויסות הגנים (1-4% מהמקרים).
"מה שמרתק במיוחד הוא כיצד תת-סוגים גנטיים שונים אלה משפיעים על סיכון פסיכיאטרי", מציין פרופסור אבו-אקל. "חולים עם מחיקות נוטים להפגין תכונות דמויי אוטיזם יותר, ואילו אלה עם דיסומיה חד-הורית אימהית מראים פגיעות מוגברת לפסיכוזה. מתאם גנוטיפ-פנוטיפ זה מציע תובנות שלא יסולא בפז כיצד מסלולים גנטיים ספציפיים עשויים לתרום לתוצאות פסיכיאטריות שונות."
גנים מרכזיים המעצבים התפתחות מוחית
הסקירה מזהה מספר גנים מכריעים באזור PWS המשפיעים על התפתחות עצבית ועל פגיעות פסיכיאטרית. הגן Magel2, המעורב בתפקוד ההיפותלמי וקישוריות עצבית, משפיע מאוד על ליקויים קוגניטיביים ועל הפרעה מטבולית כאשר הוא מופר. באופן דומה, הגן NDN מווסת את ההישרדות העצבית והתפתחות ההיפותלמית, כאשר אובדןו קשור לחריגות נשימה ולחסרונות קוגניטיביים האופייניים ל- PWS.
אולי המסקרן ביותר הוא תפקידו של Cyfip1, שנמצא באזור 15Q11.2 BP1-BP2. גן זה נקשר הן ל- ASD והן לסכיזופרניה באמצעות תפקידו בוויסות האיזון בין עירור עצבי לעיכוב. האם חוסר איזון עירור/עיכוב זה יכול לייצג מסלול שכיח בין מצבים פסיכיאטריים לכאורה מובחנים? הסקירה מציעה אפשרות זו מצדיקה חקירה נוספת.
הדמיה עצבית מגלה הבדלים מבניים
המחברים מנתחים בהרחבה מחקרי הדמיה עצבית שחשפו את מבנה המוח והבדלי תפקוד משמעותיים בחולי PWS. מחקרי MRI מבניים מראים בעקביות הפחתת חומר אפור, במיוחד באזורים המעורבים בעיבוד תגמול ובקרה מעכבת, כמו קליפת המוח האורביטופונטאלית, גרעין הקאודאטה והיפותלמוס.
שינויים מוחיים אלה נבדלים זה מזה על סמך סוג משנה גנטי. אנשים עם סוג המשנה למחיקה מראים אטרופיה מבנית בולטת יותר, במיוחד בקליפת המוח והוחש. לעומת זאת, אנשים עם דיסומיה חד-אורנטלית מצד האם מראים שיבושים נפוצים יותר בקישוריות תפקודית, במיוחד במעגל-לימבי-פרונטלי, הדומים לדפוסים שנראו בסכיזופרניה.
"הממצאים להדמיה עצבית מספקים בסיס ביולוגי להבנת האופן בו הגנטיקה מעצבת את התפתחות המוח ובסופו של דבר משפיעה על הפגיעות הפסיכיאטרית", אומר פרופסור שטרן. "זה מעלה שאלות חשובות אם נוכל לזהות סמנים ביולוגיים מוקדמים שיכולים לחזות סיכון פסיכיאטרי לפני שיופיעו תסמינים."
פוטנציאל מתעורר של דגמי תאי גזע
כיוון מבטיח במיוחד המודגש בסקירה הוא השימוש בתאי גזע פלוריפוטנטיים המושרים (IPSCs) כדי לחקור את המנגנונים הסלולריים והמולקולריים העומדים בבסיס PWS. מודלים עצביים שמקורם בחולים מאפשרים לחוקרים להתבונן כיצד וריאציות גנטיות משפיעות על התפתחות עצבית בזמן אמת.
מחקרים אחרונים המשתמשים בנוירונים הנגזרים על ידי IPSC חשפו כי אוטיזם וסכיזופרניה מראים פנוטיפים מנוגדים במהלך ההתפתחות המוקדמת אך מתכנסים לעבר גירעונות סינפטיים דומים בשלבים מאוחרים יותר. מימד זמני זה מוסיף מורכבות להבנתנו בתנאים אלה אך מציע גם חלונות טיפוליים פוטנציאליים להתערבות.
"היכולת לייצר נוירונים מחולים עם תת-סוגים גנטיים שונים של PWS פותחת אפשרויות מרגשות לגישות רפואיות בהתאמה אישית", מסביר פרופסור אבו-אקל. "אנו יכולים לבחון כיצד תרופות שונות משפיעות על נוירונים עם וריאציות גנטיות ספציפיות, ומקרבות אותנו לטיפולים מדויקים."
הוראות טיפול עתידיות
הסקירה מתווה מספר כיוונים טיפוליים מבטיחים. הטיפולים הנוכחיים מתמקדים בניהול תסמינים באמצעות טיפולי הורמונים, התערבויות תזונתיות ותרופות הממוקדות לאתגרים התנהגותיים ספציפיים. עם זאת, גישות מתעוררות, כולל טכנולוגיות עריכת גנים, טיפולים אפיגנטיים ואסטרטגיות רפואה רגנרטיבית, שואפות לטפל במנגנונים הגנטיים הבסיסיים.
האם טיפולים הממוקדים לאיזון עירור/עיכוב יכולים להועיל לתסמיני אוטיזם וגם לתסמיני פסיכוזה ב- PWS? איזה תפקיד עשוי למלא אינטליגנציה מלאכותית בחיזוי תגובות אינדיבידואליות לגישות טיפוליות שונות? שאלות אלה מייצגות דרכים קריטיות למחקר עתידי.
הסקירה מדגישה גם את חשיבות ההתערבות המוקדמת ואסטרטגיות טיפול מקיפות העוסקות בהיבטים פיזיים ופסיכיאטריים של PWS. גישה רב תחומית זו מחייבת מאמצים מתואמים בקרב גנטיקאים, אנדוקרינולוגים, פסיכיאטרים ומטפלים כדי לייעל את התוצאות עבור אנשים עם מצב מורכב זה.
השלכות מעבר לתסמונת Prader-Willi
התובנות שנצברו בלימוד PWS נמשכות הרבה מעבר למצב נדיר זה. על ידי הארת המנגנונים המשותפים והמובחנים העומדים בבסיס האוטיזם והפסיכוזה, מחקר זה תורם להבנה רחבה יותר של הפרעות נוירו -התפתחותיות ופסיכיאטריות המשפיעות על מיליונים ברחבי העולם.
"מה שהופך את ה- PWs לכל כך חשוב הוא שהוא מספק מודל גנטי מבוקר בו אנו יכולים לראות כיצד וריאציות גנטיות ספציפיות משפיעות על התוצאות הנוירוביולוגיות", מציין פרופסור שטרן. "השיעורים שאנו לומדים מ- PWS עשויים להפוך את הגישה שלנו לתנאים פסיכיאטריים נפוצים יותר."
כאשר טכנולוגיות המחקר ממשיכות להתקדם, שילוב גישות גנטיות, הדמיה עצבית ותאית מבטיח לבטל את נעילת התובנות החדשות כיצד הגנים מעצבים התפתחות ותפקוד מוח. האם גישה משולבת זו יכולה בסופו של דבר להוביל למודלים חזויים המזהים פגיעות פסיכיאטרית בשלב מוקדם של ההתפתחות? האם זה יכול לאפשר התערבויות מותאמות המשנות מסלולי התפתחות עצביים לפני שיופיעו תסמינים?
הסקירה מציגה PWS כמודל קריטי לפסיכיאטריה מדויקת, כאשר הטיפולים מותאמים לפרופילים גנטיים פרטניים ולא לקטגוריות אבחון רחבות. שינוי פרדיגמה זה יכול לחולל מהפכה בטיפול פסיכיאטרי, לא רק לאנשים הסובלים מתסמונות גנטיות נדירות, אלא שעשוי להיות עבור כל האנשים עם מצבים עצביים ופסיכיאטריים.
