תוצאות ממחקר חדש עוזרות לפתור את המסתורין בן העשור מדוע חולים רבים עם הצורה הקטלנית ביותר של סרטן העור אינם מגיבים לטיפולי הסרטן האחרונים. באופן ספציפי, החוקרים מצאו כי חולים עם מלנומה גרורתית שלא הגיבו למעכבי מחסום חיסוניים סבלו מ- DNA עם הבדלים שלא נמצאו ב- DNA של אלה שהגיבו. ההבדלים הגנטיים הללו ניתנים לבחינה וניבויים למי שפחות צפוי להגיב לטיפולי מחסום, כיתת טיפול שהפכה לעמוד התווך כנגד המחלה.
בהובלת החוקרים ב- NYU Langone Health ובמרכז שלו לסרטן פרלמוטר, המחקר כלל ניתוח גנטי של דגימות דם מחולים שהשתתפו בניסוי CheckMate-067 שלב 3, שבדק את השימוש בחזית במעכבי המחסום לטיפול במלנומה גרורתית שלהם.
לאחר ניתוח חומר גנטי מ -1,225 חולים עם מלנומה גרורתית, מחברי המחקר גילו כי בירושה הבדלים גנטיים ב- DNA המיטוכונדריאלי, המכונה הקבוצת ההפלוגית המיטוכונדרית T (HG-T), ניבאה עמידות לאימונותרפיה של מחסום. חולים עם HG-T היו בעלי סיכוי גבוה פי 3.46 להגיב לתרופות מחסום, או ניבולומאב שנקבע בפני עצמו או בשילוב עם מעכב מחסום אחר, ipilimumab, בהשוואה לחולים עם קבוצות הפוגרפיה המיטוכונדריות האחרות. נמצא כי HG-T נמצא כ- 12 אחוז מחולי מלנומה גרורתיים.
המחקר נסב סביב קבוצות ההפגנות המיטוכונדריות שהתפתחו ב- DNA שירש על ידי צאצאים רק מהאם. ה- DNA המיטוכונדריאלי שונה מ- DNA גרעיני כביכול, המועבר מאם וגם מאב. מיטוכונדריה הם חלק מכל תא אנושי, המשמש כמרכז האנרגיה שלה, וכבר מזמן היו ממלאים תפקיד באופן התפתחותם של תאים חיסוניים.
למחקר, שפורסם בכתב העת רפואת טבע מקוון ב -5 ביוני, החוקרים התמקדו בגנטיקה מיטוכונדרית עקב עדויות אחרונות המצביעות על כך שהעצמות התאים הללו חיוניות לתפקוד תאי החיסון. המדענים שיערו כי שינויים גנטיים בירושה ב- DNA המיטוכונדריאלי עשויים להשפיע על יכולתם של תאי החיסון להילחם בסרטן בקרב חולים המטופלים על ידי טיפולי מחסום.
תרופות אלה פועלות על ידי חסימת האינטראקציה של תאי סרטן עם חלבוני מחסום, מולקולות שיושבות על פני תאי T חיסוניות וחשובות לכיבוי התגובה החיסונית כדי להימנע מהתקפה על תאים ידידותיים ובריאים. על ידי חסימת אינטראקציות במחסום, תרופות מעכבות חיסוניות אלה מונעות מתאי T להיות מופעלים, מה שמאפשר להם להמשיך לתקוף תאים סרטניים.
בעוד ששני משטרי התרופות, Nivolumab בלבד או בשילוב עם ipilimumab, הוכחו כיעילים ביותר מ- 50 אחוז מכלל החולים המטופלים נכנסים, תוצאות מהניתוח החדש הראו כי תגובה חיובית זו לטיפול ירדה ל -18 אחוזים בקרב חולים עם HG-T, העמידים ברובם לכל אחד מהטיפולים המועילים האלה.
כדי לאמת את הממצאים שלהם מ- CheckMate-067, החוקרים בדקו את התוצאות הראשוניות שלהם כנגד דגימות של 675 חולי מלנומה גרורתיים בגיל דומה ובאותו המין שטופלו על ידי מעכבי מחסום בכל אחד מ -13 מרכזי סרטן המשתתפים בקבוצת המלנאומציה הבינלאומית של קונסורציום הבינלאומי (IO-GEM). תוצאות מניתוח נוסף זה אישרו את אותו קישור של עמידות אימונותרפית ל- HG-T.
"מחקר זה משנה באופן מהותי את ההבנה שלנו לגבי גנטיקה מיטוכונדרית בביולוגיה של תגובה חיסונית ובאימונותרפיה מותאמת אישית לסרטן", אמר חוקר המחקר הבכיר תומס קירצ'וף, דוקטורט. "זה גם מציע כי וריאציות ב- DNA המיטוכונדריאלי יכולות להשפיע מעבר למלנומה ולחול על טיפולי מחסום של סרטן אחר." ד"ר קירצ'וף הוא פרופסור חבר במחלקה לבריאות האוכלוסייה בבית הספר לרפואה של ניו יורק גרוסמן, חבר במרכז לסרטן פרלמוטר, ומנהיג ה- IO-GEM.
המחקר שלנו מציע את העדויות המדעיות הראשונות לסמן גנטי תורשתי, נוכחותה של קבוצת ההפגרה המיטוכונדרית, כאמצעי לזיהוי אותם חולי מלנומה גרורתיים, שהכי פחות סביר להגיב לטיפול אימונותרפי. "
קלסי מונסון, דוקטור
"הממצאים שלנו מאפשרים את הבדיקה הקלינית בנוכחות הקבוצת ההפלוגית המיטוכונדרית כדי לקבוע חולים שאינם מגיבים לפני שהם מתחילים אימונותרפיה, כך שניתן לשקול שילובי טיפול אחרים", אמר חוקר המועצה המשותפת והביולוג המולקולרי רוברט פרגוסון, PHD, כמו ד"ר מונסון הוא חבר במעבדה של KIRCHHOFF. "זה בתורו יכול לשפר את הישרדות המטופלים."
ד"ר קירצ'וף אמר כי "תוצאות המחקר הללו גם מעלות את האפשרות כי גרסאות הפלוגר של הקבוצות המיטוכונדריות האחרות יכולות להשפיע על אילו מטופלים מגיבים לטיפולי מחסום חיסוניים אחרים, מה שמאפשר לנו להשתמש בסמן ביולוגי זה כדי להתאים אישית את חיזוי הטיפול לאוכלוסיית מטופלים גדולה יותר", אמר ד"ר קירצ'וף.
בין ממצאי המפתח האחרים של המחקר היו כי חולי HG-T עמידים לטיפול היו בעלי תאי T לא מפותחים יותר בדם מאשר חולים שאינם עמידים ללא HG-T. החוקרים עקבו אחר בידול לקוי זה להגברת החוסן למיני חמצן תגובתי (ROS), כימיקלים רעילים המיוצרים בעיקר על ידי מיטוכונדריה. זה מצביע על כך ש- HG-T העניקה סוג כלשהו של הגנה על ROS שהדהים את התקף תאי ה- T נגד גידולים.
ד"ר קירצ'וף אומר כי מחקר זה פותח דרכי מחקר עתידיות חדשות כדי לקבוע את התפקיד המדויק שממלא גנטיקה מיטוכונדרית, חילוף החומרים ROS וחסינות תאי T נגד גידול בטיפול בסרטן. השלב הבא המיידי יותר הוא ניסוי קליני פרוספקטיבי כדי להעריך אם חולי HG-T-T מסתדרים טוב יותר על אימונותרפיה מאשר חולים עם HG-T, והאם הדבר תקף על קבוצות הפלוגיות מיטוכונדריות אחרות וסוגי סרטן אחרים.
מלנומה גרורתית הורגת כמעט 10,000 אמריקאים בשנה.
המימון למחקר סופק על ידי מכונים לאומיים של מענקי בריאות R01CA227505, F99CA274650, P50CA225450 ו- P30CA008748, עם תמיכה נוספת ממלנומה מחקרי ברית מעניקה MRA-686192 ומשרד איטלקית של ריקרסא ריקרנטיקה מתגוררת M2/2.
שתי התרופות המשמשות בניסוי CheckMate מיוצרות על ידי חברת התרופות בריסטול מאיירס סקוויב, שממנה את הניסוי וסיפקו את דגימות המטופל והנתונים ששימשו בניתוח. ניסוי Checkmate כלל יותר ממאה מרכזים רפואיים ב -19 מדינות. ה- IO-GEM הוא המאגר הגדול ביותר של מידע גנטי מחולי מלנומה שטופלו בטיפול אימונותרפי "סטנדרט לטיפול" (טיפול מחוץ לניסוי קליני). הקבוצה השיתופית הבין -תחומית של מלנומה של NYU לנגון תרמה כמעט 200 דגימות דם למחקר.
מלבד ד"ר קירצ'וף, ד"ר מונסון, וד"ר פרגוסון, חוקרים אחרים של ניו יורק לנגון המעורבים במחקר זה הם החוקרים המשותפים ג'ואנה הנדזליק, לאה מוראלס, ג'יהאן שיונג, ויילי צ'ט, סשה דגייב, אליירזה ח'ודדי-ג'אמאיירן, דני, אסתר קזל, קזלאנה, באנאלה, קזלאנה, קז'לאן, קז'לס, Bunisto, Bunish, Sreenivasaiah, Milad Ibrahim, Iryna Voloshynya, Yuting Lu, Yongzhao Shao, Michelle Krogsgaard, Janice Mehnert, MD, and Iman Osman, MD.
חוקי מחקרים אחרים הם ג'ייסון לוק באוניברסיטת פיטסבורג בפנסילבניה; מייקל פוסטוב במרכז הסרטן Sloan Kettering הזיכרון בניו יורק; קית 'פלרטי וראיין סאליבן בבית החולים הכללי במסצ'וסטס ובאוניברסיטת הרווארד בבוסטון; מריאלנה קפונה, גבריאלה מדונה ופולו אסיירטו במכון הגידול הלאומי פונדזיונה ג 'פסקלה בנאפולי, איטליה; ג'ון האן, במכון לסרטן הולנד באמסטרדם; Wouter Ouwerkerk ורוזלי לויטן במרכז הרפואי באוניברסיטת אמסטרדם; תומאס גייבסקי באוניברסיטת שיקגו; סטיבן הודי ואוסאמה רחמה במכון לסרטן דנה-פרבר בבוסטון; אנה פבליק בוויל קורנל רפואה בניו יורק; האו טאנג, סוניה דולפי ודניאל טנני בבריסטול מאיירס סקוויב בפרינסטון, ניו ג'רזי; קייסי קוטס וויליאם רובינסון באוניברסיטת קולורדו באורורה; איגור פוזנוב במרכז הסרטן המקיף של רוזוול פארק בבופלו, ניו יורק; ומארק ארנסטוף במכון הלאומי לסרטן בביתסדה, מרילנד.
