וירוסים מהונדסים מגבירים את ההישרדות במחקר מלנומה של עכברים

במחקר לטיפול בסרטן, מדענים רותמים נגיפים והעברת גנים להפעלת הרס גידולים מונע חיסון, ומציעים תקווה כנגד מלנומה קשה לטיפול.

לִלמוֹד: חיסון מבוסס וירוס בשילוב עם טיפול גנטי IL12 מחיסל מלנומה אגרסיביתו קרדיט תמונה: shoma81/shutterstock.com

מלנומה היא בין הסרטן האגרסיבי והנפוץ ביותר. ניתוחים, כימותרפיה והקרנות היו עמוד התווך של טיפול במלנומה, אך הם אינם מצליחים לשלוט בגידולים אגרסיביים, במיוחד כאשר מתפתחים עמידות. מחקר חדש שפורסם בכתב העת דוחות מדעיים בדק את היעילות של טיפול משולב בגין בקטריופאג 'במודל מלנומה של עכבר.

בכל שנה ישנם יותר מ 132,000 מקרי מלנומה חדשים ברחבי העולם. מחקרים חשפו חלק ניכר מהביולוגיה של הגידול, מה שהוביל להתפתחות של אימונותרפיות יעילות, כולל טיפול גנטי וחיסונים נגד סרטן.

זה האחרון ממריץ תגובה חיסונית ספציפית לגידול-אנטיגן, ספציפית, הכוללת חסינות מולדת ומסתגלת, וממוקדת לתאי גידול. ננו-טכנולוגיה חוללה מהפכה בשדה החיסון נגד גידול.

בין החומרים האמינים ביותר בתחום זה ניתן למצוא בקטריופאגים (פאגים), צורות החיים השופעות ביותר בסביבות רבות, כולל גוף האדם. לחיידקים M13 נימה יש מבנה פשוט ומהונדס בקלות, המאפשר להם להציג אנטיגנים הקשורים לגידול מרובים בו זמנית כדי לעורר את התגובה החיסונית.

הם גם נושאים מוטיבים CPG העשירים ב- DNA חד-גדילים המעוררים תגובה חיסונית אינטנסיבית ובכך פועלים כאל סגורות לחיסון לסרטן, ומשפרים את התגובה נגד גידולים. לעיתים רחוקות הם מדביקים תאי יונקים ואינם יכולים לשכפל בתוכם, מה שהופך אותם לבטוחים לשימוש כהתערבויות רפואיות.

"התפתחויות אלה מציבות אימונותרפיה מבוססת בקטריופאג 'בחזית האסטרטגיות לטיפול בסרטן הדור הבא."

חיסונים כאלה עשויים לשלב עם אימונותרפיות אחרות. גישות דומות, באמצעות מעכבי מחסום חיסוני או מעכבי אנטי- PD-1, נבדקו במחקר קודם. לדוגמה, המיקרו -סביבת הגידול מעוררת דיכוי חיסוני ומעכב את תפקוד תאי T, לרוב גורם לתשישות תאי T.

אינטרלוקין -12 (IL-12) הוא ציטוקין חיסוני העשוי לשפר את התגובה החיסונית, והופך חלקית דיכוי חיסוני הקשור לגידול.

המחקר הנוכחי בדק את ה- Bacteriophage M13, המבטא שלושה אנטיגנים הקשורים לגידול (Mage-A1, GP100 ו- Mart-1), בגלל השפעתו על צמיחת מלנומה של עכברים והישרדות. אנטיגנים מרובים שימשו למניעת התפתחות של עמידות לגידול, לרוב על ידי הפחתת או ביטול הביטוי של אנטיגנים גידולים על פני התא הממוקדים על ידי מערכת החיסון המארחת.

שנית, החיסון שולב עם גירוי IL-12. פלסמיד קידוד IL-12 הוכנס לגידול על ידי אלקטרו-טרנספר גן אלקטרופורציה (GET) -IL-12 כדי להשיג זאת. שיטה זו נועדה להשיג ייצור מקומי מתמשך של IL-12 בסביבת המיקרו-סביבה של הגידול ולמזער את ההשפעות השליליות החמורות הנגרמות על ידי רמות מוגזמות של ציטוקינים רקומביננטיים שהוצגו על ידי מסלולים אחרים. עם זאת, Get-IL-12 עדיין חקירה.

המטרה הייתה להעריך את ההבדל בפעילות נגד גידולים בגישה המשולבת. המחקר השתמש במודל המלנומה B16 F10 האגרסיבי ביותר עם מעט לימפוציטים המסתכנים בגידולים (קר אימונולוגית). זה מציג אמת מידה מאתגרת לאימונותרפיה של סרטן.

בהשוואה למודלים אחרים של גידולים כמו CT26, שהם יותר אימונוגניים, גידולי B16 F10 נוטים להיות עמידים למונותרפיה ופחות מגיבים להפעלה חיסונית.

ממצאי לימוד

עכברים הוזרקו לתאי מלנומה כדי לגרום לצמיחת הגידול. הם טופלו בשלבים מסוג פראי או מהונדס, כאל מונותרפיה או בשילוב עם Get-IL-12.

הפאגים המהונדסים דיכאו את צמיחת הגידול ובכך האריכו את הישרדות העכבר עד שהגידול היה גדול מספיק עבור Get-IL-12. Get-IL-12 הגדיל עוד יותר את תקופת ההישרדות והפעיל את התגובה החיסונית, כצפוי מהספרות הנוכחית.

זה גם שיפר את הסתננות תאי החיסון למיקרו -סביבת הגידול, כולל מקרופאגים ולימפוציטים T.

כל הקבוצות לא הצליחו להראות עדות לפגיעה מבחינת שינויים התנהגותיים או משקל הגוף מופחת.

גידולים התפשטו בקבוצת הביקורת, והגיעו לנפח של 10 מ"מ בתקופת המחקר של עשרה ימים. בטיפול פאג 'מהונדס הושג נפח זה תוך 21.3 יום. שלבים מסוג פראי היו פחות יעילים, מכיוון שנפח הגידול הגיע ל -10 מ"מ במקום 14.3 יום.

הניסוי הופסק ברגע שהגידול הגיע ל -400 מ"מ. זה התרחש בחציון של 17 יום בקבוצת הביקורת לעומת 26 יום עם הפאגים מסוג הבר.

מונותרפיה מהונדסת פאג 'התארכה תקופה זו לחציון של 40.5 יום, והארכה את ההישרדות ב 23.5 יום.

כאשר נעשה שימוש במונותרפיה של GET-IL-12 (ללא פאג), גם ההישרדות החציונית הוגדלה, ונצפתה תגובה מלאה ב- 10% מהעכברים.

כאשר שולבו שלבים מסוג פראי עם Get-IL-12, ההישרדות החציונית עלתה ל 57 יום. ההישרדות הגבוהה ביותר הייתה עם שילוב Phage-Get-IL12 המהונדס, ב 96.5 יום.

מעניין לציין כי 30% מהעכברים הראו היעלמות מוחלטת של סרטן. שטח הגידול הראשוני הפך לדיג, הן עור והן שיער, עם מראה של ויטיליגו.

לעומת זאת, מונותרפיה של פאג 'לא הניבה רזולוציה מוחלטת בשום קבוצה, ככל הנראה מכיוון שהגידול במקרה זה היה כל כך אגרסיבי.

בעזרת מונותרפיה מהונדסת שלב, הגידול הוחדר על ידי תאי חיסון כמו מקרופאגים, CD8 ותאי גידול CD4, בהשוואה לחדירה המינימלית שנראתה בקבוצת הביקורת. טיפול בפאגים הוביל לאזורים נרחבים של נמק הגידול, לשחרר אנטיגנים של גידולים ולקידום מצגת אנטיגן לגידול לארח תאי חיסון.

טיפול משולב גרם לפעילות אנטי -גידולית גדולה בהרבה בהשוואה למונותרפיה. הסתננות לימפוציטית אינטנסיבית התכווצה לגידולים לנפחים קטנים. רק גידולים קטנים מאוד הושארו מאחור בנתיחה שלאחר המוות; מרבית הגידול הוחלף על ידי הסתננות לימפוציטית.

המחברים ציינו כי פאגים מפעילים תגובות חיסוניות באמצעות מנגנונים מרובים, כולל איתות קולטנים דמויי אגרה באמצעות ה- DNA שלהם עם גדילים חד-גדילים, ספיגה על ידי תאים המציגים אנטיגן ותרומה לחסינות מולדת וגם לאדפטיבית.

הם גם ציינו כי שלבים מקלים על הצגת צגנית של אנטיגנים של גידולים על ידי תאים דנדריטים, מה שמשפר עוד יותר את הפעלת CD8+ T תאי T.

מגבלה של הטיפול ב- Phage-IL-12 היא כישלונו לגרום לחסינות לטווח הארוך. כדי לפצות, יתכן ויהיה צורך במאיצים או לחיסון אחר, כמו מעכבי מחסום.

זה מתיישר עם הספרות הרחבה יותר על גידולים קרים, שם לרוב אימונותרפיה אינה מצליחה לקיים תגובות זיכרון.

מסקנות

ניסוי זה in vivo מדגים את הבטיחות והיעילות של חיסון סרטן משולב M13 M13 M13 M13.

זה הניב תגובה חיסונית יעילה נגד גידולים, וביטלה את הגידול כמעט בשליש מהמקרים וכיווץ באופן דרסטי את הגידול בשאר על ידי קידום הרס גידולים בתיווך תאים חיסוניים.

שלבים מסוג פראי היו יעילים פחות משלבים מהונדסים, בין אם משתמשים לבד או עם IL-12. שילוב GET-IL-12 עם שלבים מהונדסים המבטאים פפטידים גידולים שונים על הקפסידים שלהם מוגבר באופן ניכר זמן ההישרדות בהשוואה לביקורת או למונותרפיה של פאגים מסוג פראי.

שילוב זה שיפר את הסתננות הגידול על ידי תאי חיסון, בעיקר לימפוציטים T, המציגים השפעות סינרגיסטיות עם טיפול בפאגים.

הכותבים הדגישו את הצורך בוויסות זהיר, סטנדרטיזציה של ייצור פאגים ופיקוח על בטיחות ביולוגית לפני שהם התקדמו לניסויים בבני אדם. התרגום של חיסוני סרטן מבוססי פאג לשימוש קליני ידרוש מחקרים נוספים כדי לאשר את הבטיחות, המינון האופטימלי ויעילות, כמו גם להתמודד עם אתגרים רגולטוריים.

בינתיים, יש צורך במחקרים נוספים כדי לאשר את הבטיחות והיעילות של טיפול מונותרפיה או טיפולים משולבים, כמו גם את אסטרטגיות הטיפול האופטימליות.

ראוי לציין כי מחקר זה נותר פרה -קליני וחקירה, ולמרות שמבטיח, התוצאות בעכברים ידרשו אימות משמעותי לפני שיוחלו על בני אדם.

הורד את עותק ה- PDF שלך עכשיו!