מחקר חושף את הפוטנציאל של לירגלוטיד לווסת את חילוף החומרים של ברזל ולשפר את סבילות הגלוקוז במודל עכבר של המוכרומטוזיס תורשתית והשמנת יתר.
לִלמוֹד: Liraglutide משפיע על הומאוסטזיס של ברזל בדגם Murine of Hemocromatosis תורשתי. קרדיט תמונה: פיטר טוגל / Shutterstock.com
לאחרונה אנדוקרינולוגיה מחקר מעריך את תפקידו של לירגלוטיד בוויסות חילוף החומרים של ברזל במודל עכבר של המוכרומטוזיס תורשתית, השמנה הנגרמת על ידי דיאטה ואי סבילות לגלוקוז.
אפשרויות טיפול בהמוכרומטוזיס תורשתית
Hepcidin, המקודד על ידי הגן Hamp, מווסת את ספיגת הברזל מהמעיים, מיחזור על ידי מקרופאגים ושחרור ברזל מאוחסן מהפטוציטים. החלבון HFE מווסת את ייצור ההפצידין באמצעות האינטראקציות שלו עם חלבונים אחרים כמו קולטן טרנספרין 1 (TfR1) ו-TfR2, שחשים מתי רמות הברזל גבוהות בדם. מוטציות של אובדן תפקוד של הגן HFE מובילות להפרעת עומס ברזל אוטוזומלית רצסיבית המכונה המוכרומטוזיס תורשתית (HH).
הצטברות מוגזמת של ברזל בכבד נצפית בחולי HH, מה שמגביר את הסיכון שלהם לפתח מחלת כבד ונזק קטלני לאיברים, כמו גם סוכרת מסוג 2 (T2D), השמנת יתר ועמידות לאינסולין. הטיפולים הסטנדרטיים ל-HH כוללים פלבוטומיה טיפולית סדרתית, המורידה את מאגרי הרקמות והברזל הפלזמה.
Liraglutide, אגוניסט של פפטיד-1 דמוי גלוקגון (GLP-1A), משמש לניהול של T2D והשמנת יתר, כאשר מחקרים עדכניים מרמזים על השפעותיו המיטיבות על פתולוגיית כבד הקשורה להשמנה, שעלולה להיות כרוכה בסטיות במטבוליזם של ברזל. במטופל HH אחד שהיה תלוי בעבר בפלבוטומיה עם T2D, השימוש ב-Liraglutide עזר לשמור על רמות פריטין תקינות והפחתת רמות המוגלובין מסוכרר ללא פלבוטומיה.
לגבי המחקר
המחקר הנוכחי העלה השערה שלירגלוטיד יכול להפחית את משקל הגוף, לשפר את סבילות הגלוקוז ולשנות את חילוף החומרים של ברזל בעכברי Hfe נוקאאוט (KO). לשם כך, עכברים מסוג פרא (WT) ו-HFE KO קיבלו דיאטה עתירת שומן כדי לגרום להשמנה, ולאחר מכן מינון עם מי מלח או לירגלוטיד למשך 18 שבועות. בשבוע 14 נערכה בדיקת סבילות לגלוקוז תוך פריטונאלית.
בשלוש נקודות זמן, עכברים עברו ניתוח הרכב גוף כדי למדוד מסת רזה ושומנית. כמו כן נמדדו ספירת תאי דם מלאה, יכולת קשירת ברזל כוללת (TIBC), ברזל בסרום ורמות ריווי פריטין.
ממצאי המחקר
Liraglutide הפחית בהצלחה מסת שומן, משקל גוף ומסה רזה גם בעכברי HFE KO וגם בעכברי WT. סבילות לגלוקוז בשתי הקבוצות השתפרה גם עם מתן לירגלוטיד, ובכך מצביע על כך שתפקוד התרופה אינו מושפע ישירות מרמות ברזל גבוהות יותר. תצפיות אלו מדגישות גם את פוטנציאל הטיפול המוצלח של לירגלוטיד למחלה מטבולית הקשורה להשמנה.
בהשוואה לעכברי WT, רמות הברזל במחזור היו גבוהות יותר בעכברים שטופלו ב-HFE KO ובעכברים שטופלו במלח. למרות שטיפול ב-Liraglutide לא החזיר את רמות הברזל בסרום לרמות נורמליות, הוא הוריד משמעותית את רמות הברזל בסרום בעכברי HFE KO.
יתר על כן, בהשוואה לעכברי WT, עכברי HFE KO הפגינו TIBC נמוך יותר, בעוד ששתי הקבוצות הציגו TIBC נמוך יותר בעקבות טיפול ב- Liraglutide. לעכברי HFE KO הייתה רוויה גבוהה יותר של פריטין, שנותרה ללא שינוי על ידי לירגלוטיד, ובכך הדגימה שלירגלוטיד משפר את עומס הברזל.
טיפול ב-Liraglutide גם הפחית את ספירת ההמטוקריט, המוגלובין וכדוריות דם אדומות בעכברי WT וגם בעכברי HFE KO, אם כי לא מתחת לגבול התחתון של הטווח התקין בעכברים. ריכוזי רטיקולוציטים, טסיות וממוצע המוגלובין (MCH) לא הושפעו מהגנוטיפ או מטיפול תרופתי. Liraglutide העלה מעט את הלימפוציטים והפחית את המונוציטים בעכברי HFE KO.
הגן Hamp לא התבטא באופן דיפרנציאלי ברקמת הכבד לאחר טיפול ב-Liraglutide או בין הגנוטיפים. תוצאות אלו מצביעות על מנגנון בלתי תלוי בהפצידין שבאמצעותו הטיפול ב-Liraglutide מפחית את רמות הברזל בכבד.
טיפול ב-Liraglutide הפחית את משקל הכבד, ללא קשר לגנוטיפ, כמו גם את רמות השומנים בכבד על ידי ירידה Scd1 שעתוק, התואם את הירידה בסך מאגרי הברזל בכבד. על פני שתי תת הקבוצות, חומצת שומן סינתאז (FASN) וקולטן אלפא המופעל על ידי פרוקסיזום פרוליפרטור (PPARα) לא באו לידי ביטוי באופן דיפרנציאלי, ובכך מצביע על כך שמשקל כבד וסטאטוזיס מופחתים ביעילות על ידי טיפול ב-Liraglutide בעכברי HFE KO ו-WT.
מסקנות
ממצאי המחקר מראים שטיפול ב-Liraglutide יכול לשנות את חילוף החומרים של ברזל בעכברי HFE KO תוך הקלה על מחלות מטבוליות הקשורות להשמנה. HH מוביל להצטברות מוגזמת של ברזל בכבד, מה שמגביר את הסיכון לפתח סרטן כבד ותסמונות מטבוליות אחרות; לכן, GLP1As כמו Liraglutide עשויים להיות אפשרות טיפול יעילה עבור חולים אלה.
ניתן להשתמש ב-GLP1As להפחתת עומס ברזל בנוסף להפחתת משקל הגוף ולשיפור ויסות הגלוקוז בחולי HH."
