חולים עם סרטן מתקדם של שלפוחית השתן שהתפשט לחלקים אחרים בגוף (גרורות) הגיבו היטב בניסוי קליני שלב I של תרופה מחקרית, TYRA-300. התרופה מכוונת לשינויים בגן FGFR3 המניעים את צמיחת הגידול בכ-10%-20% מהחולים הללו.
פרופסור חבר, בן טראן, אונקולוג רפואי במרכז הסרטן פיטר מקאלום במלבורן, אוסטרליה, הציג את התוצאות הראשונות החל מה-15 באוגוסט 2024 מ-41 מטופלים שנרשמו למחקר SURF301 במצגת אוראלית המתהווה מאוחר ב-36th EORTC-NCI- סימפוזיון AACR בנושא מטרות מולקולריות וטיפול בסרטן בברצלונה, ספרד.
הוא סיפר בפגישה כי בחולים עם סרטן שלפוחית השתן גרורתי עם מוטציות FGFR3, שהסרטן שלהם התקדם בטיפולים קודמים, הוא ועמיתיו ראו תוצאות חיוביות לגבי שיעור התגובה הכולל (שיעור החולים שהגידולים שלהם מתכווצים – תגובה חלקית – או הופכים בלתי ניתן לזיהוי – תגובה מלאה) ל-TYRA-300, שיעור השליטה במחלה (שיעור החולים שיש להם תגובה חלקית או מלאה לתרופה ולמחלה יציבה) ופחות תופעות לוואי חמורות בהשוואה לתרופות אחרות המכוונות למספר צורות של FGFR .
במחקר הראשון בבני אדם זה, ראינו פעילות קלינית תלוית מינון בעשרה חולים, עם שיעור תגובה כולל של 50% ושיעור שליטה במחלה של 100% במינון של 90 מ"ג שניתנה דרך הפה פעם ביום בחולים שטופלו מראש בכבדות עם סרטן שלפוחית השתן גרורתי המכיל מוטציות FGFR3. במינונים של 90 מ"ג או יותר, פעם ביום, היו שש תגובות חלקיות מאושרות ב-11 חולים, ושלוש מהתגובות הללו עדיין נמשכות.
בנוסף, ראינו סבילות משופרת בהשוואה למעכבי pan-FGFR, עם שיעורים נמוכים יותר של תופעות לוואי משמעותיות, כמו עלייה בפוספט בדם, תגובות עור ועיניים ושלשולים".
בן טראן, אונקולוג רפואי במרכז הסרטן פיטר מקאלום במלבורן, אוסטרליה
במינונים שנעו בין 10 מ"ג ל-120 מ"ג, היו ארבע (10%) תופעות לוואי חמורות הקשורות לטיפול, כולל מקרה אחד מגביל מינון של שלשול במינון של 90 מ"ג, ושני (5%) מקרים של עלייה בדרגה 3 הקשורה לטיפול. אנזים כבד הנקרא ALT ב-90mg, מה שהוביל להפסקת הטיפול בחולה אחד. לא היו תופעות לוואי הקשורות לטיפול בדרגה 4 (מסכנת חיים או משביתה). המינון של 120 מ"ג פעם ביום היה המינון הגבוה ביותר שהוערך ללא רעילות מגבילות מינון שדווחו עד 15 באוגוסט 2024.
החוקרים מצאו גם שבכל ארבעת החולים עם סרטן שלפוחית השתן עם מוטציות FGFR3 שקיבלו מינון של 90 מ"ג שעבורם היו זמינות דגימות דם, היו ירידות בשברי DNA (ctDNA) שמקורם בגידולים שהסתובבו בזרם הדם. לא היה סימן ל-ctDNA בשניים מהחולים הללו, מה שמצביע על כך שהסרטן הוכחד.
פרופ' טראן אמר: "בעוד שזה נותר מוקדם בפיתוח של TYRA-300, הממצאים הקליניים הראשוניים שדיווחנו כאן, תומכים בממצאים הפרה-קליניים המוקדמים יותר: שאנחנו יכולים לעכב FGFR3 עם תופעות לוואי מוגבלות בדרך כלל. ככל שהמחקר מתקדם וככל שהפיתוח של TYRA-300 ממשיך, נחקור את TYRA-300 בסוגי סרטן שונים, בתקווה למצוא דרך למקסם את התועלת הפוטנציאלית של עיכוב FGFR3 עבור החולים שלנו."
בניסוי שלב I זה, נכון ל-15 באוגוסט 2024, ל-61% מהמטופלים שנרשמו יש סרטן שלפוחית השתן (אורותל), ל-10% יש סרטן ראש וצוואר, ל-7% יש סרטן ריאות ול-22% יש סוגים אחרים של סרטן. התוצאות שניתנו היום היו עבור כל החולים שנרשמו לניסוי שלב I, אשר חלו בסרטן עם מוטציות או מיזוגים של FGFR3.
כ-8% מהחולים עם סרטן גרורתי מתקדם של שלפוחית השתן שורדים חמש שנים או יותר. בתאים בריאים ונורמליים, גורמי גדילת פיברובלסטים (FGFs) נקשרים לקולטנים שלהם (FGFRs) כדי לווסת את התפשטות התא, הגירה, התמיינות והישרדות. בתאי סרטן, אותם FGFRs עוברים מוטציה תדיר כך שהם מספקים אותות צמיחה והתפשטות מבלי ש-FGFs יצטרכו להיקשר לקולטן. זה מוביל להתרבות בלתי מבוקרת וצמיחת גידול. עבור אחד מה-FGFRs הללו, FGFR3, שינויים אלו יכולים ללבוש צורה של שינויים קטנים, הנקראים מוטציות, או שינויים גדולים יותר שבהם FGFR3 מאוחה לגן אחר, הנקרא היתוכים, שניהם יכולים להוביל להפעלה בלתי מבוקרת של FGFR3 ולסרטן.
פרופ' טראן אמר: "בעוד שמעכבי pan-FGFR זמינים ומאושרים לשימוש בסרטן אורותל גרורתי, תופעות הלוואי הידועות של תרופות אלו עלולות להשפיע קשות על איכות החיים של החולים, וכתוצאה מכך, רופאים עשויים שלא לרשום אותם למרות השיפורים הידועים בשיעורי התגובה TYRA-300 הוא מעכב FGFR מהדור הבא, שנועד להתמקד אך ורק בקולטן FGFR3, במטרה לספק את היתרונות הפוטנציאליים של עיכוב FGFR לחולים עם הרבה פחות תופעות לוואי בפיתוח של מעכבי FGFR במשך שנים רבות וכשראיתי לראשונה את הנתונים של TYRA-300, התרגשתי מאוד וידעתי שאני רוצה להיות מעורב בהבאת TYRA-300 למטופלים שלנו".
הניסוי הקליני שלב I נמשך, והחוקרים מתכננים לחקור את TYRA-300 בסרטן שלפוחית השתן גרורתי, סרטן שלפוחית השתן שאינו פולשני לשרירים, כמו גם הפרעות בצמיחת העצם המכונה דיספלזיה שלד.
פרופסור Timothy A Yap מאוניברסיטת טקסס MD Anderson Cancer Center, יוסטון, ארה"ב, הוא יו"ר משותף של סימפוזיון EORTC-NCI-AACR ולא היה מעורב במחקר. הוא אמר: "תוצאות ראשונות אלו מהניסוי הקליני שלב 1 של TYRA-300 מראות פעילות משכנעת בחולים שהסרטן שלהם התקדם למרות שטופלו בכבדות בטיפולים אחרים בעבר. העובדה שנראה ש-TYRA-300 מסוגל לכוון ספציפית לסרטן עם מוטציות FGFR3 או מיזוגים, עם פחות תופעות לוואי מתרופות אחרות, נותנים לנו תקווה שחולים עם שלפוחית השתן מתקדמת שקשה לטפל בהם וסוגי סרטן אחרים שיש להם גם מוטציות או מיזוגים של FGFR3, עשויים להפיק תועלת מטיפול טוב יותר ויעיל יותר ברגע שהתוצאות הללו. אושרו בניסויים קליניים נוספים."