חוקרים ממכון פרנסיס קריק והמכון לרפואה מולקולרית (GIMM) הראו כי ההתפתחות של משפחה של חלבונים מיוצאים בטפיל הגורם למלריה פלסמודיום falciparum אפשרו להדביק בני אדם.
מיקוד לחלבונים אלה עשוי להוות הבטחה לזיהוי תרופות חדשות הפחות רגישות להתנגדות.
מלריה מדביקה מעל 200 מיליון והורגת מעל 500,000 איש מדי שנה. זה נגרם על ידי פלסמודיום טפילים מדביקים כדוריות דם אדומות ומועברות ממארח למארח על ידי יתושים. ישנם טיפולים זמינים, אך עמידות לתרופות היא בעיה מתמשכת.
במחקר שפורסם היום ב מיקרוביולוגיה טבעיתצוות של חוקרי מלריה בקריק, שבסיסו כיום בגיים, חקר את הקטלני ביותר פלסמודיום מִין, P. falciparumהגורם ליותר מ- 95% ממקרי המוות במלריה.
כלים טפילים למיקוד לתאים אנושיים
במהלך זיהום במלריה, P. falciparum טפיל מזריק 10% מהחלבונים שלו לתאי דם אדומים מארחים, ומשפצים מחדש את התאים הללו כך שהם נדבקים לכלי הדם זה לזה, ובסופו של דבר גורמים לקרישי דם.
חלבונים מיוצאים אלה כוללים משפחה בשם FIKK Kinases, המשנה מולקולות מארחות או חלבוני טפיל מיוצאים אחרים כדי להפעיל או להפעיל אותם.
הצוות הביט למעלה מאלוהים P. falciparum דגימות מאנשים שנדבקו במלריה, ומצאו כי מתוך 21 קינאזות של FIKK, 18 היו מוגנות מפני מוטציות מזיקות, מה שמרמז שהם נחוצים לטפיל להדביק בני אדם וככל הנראה עזרו לה להתפתח.
לאחר מכן הביעו החוקרים את הקינאזות של FIKK בחיידקים כדי לראות מה כל אחד עושה. ניסוי זה הראה כי לקינאזות של FIKK היו כל יעדי חלבון שונים בתא.
להפתעתם, המדענים הדגימו כי קינאז אחד של FIKK מכוון באופן ספציפי לחומצת אמינו בשם טירוזין, שלא הוצגה בעבר בטפילים. הם מאמינים כי קינאז זה התפתח לקיים אינטראקציה עם מסלולי איתות תאים מארחים ספציפיים המשתמשים בטירוזין.
המדענים חשפו כי באמצעות שילוב של כלי חישוב ומעבדה, כולל תוכנת חיזוי מבנה החלבון Alphafold 2, חשפו כי הספציפיות של קינאזות FIKK ליעדי חלבון שונים קשורה לשינויים קטנים ב"אזור לולאה "גמיש.
למרות ששינויים קטנים אלה מאפשרים לקינאזות שונות להכיר חלבונים שונים, הצוות זיהה כמה מבנים חוזרים ונשנים באזורי הלולאה, מה שהופך את קינאזות ה- FIKK לשונות מקינאזות אנושיות ומציעים דרך פוטנציאלית למקד להם.
חוסם את כל הקינאזות של FIKK
בחיפוש אחר דרך לשבש את הקינאזות של FIKK, הצוות הקרין ספריית מולקולות הידועות כחוסמות קינאזות אנושיות, בשיתוף עם glaxosmithKline. הם זיהו שלוש מולקולות מבטיחות ואז גילו ששניים חסמו את הכי קינאזות של FIKK במבחן.
מכיוון שחסימת כל הקינאזות של FIKK בבת אחת יכולה להיות אסטרטגיית טיפול מבטיחה להקל על תסמיני המלריה, הצעדים הבאים יהיו פיתוח תרופות כדי לשנות תרכובות אלה כך שניתן יהיה להשתמש בהן אצל אנשים.
מוריץ טרק, ראש הביולוגיה של התא של מעבדת האינטראקציה המארחת-פתוגנית, לשעבר בקריק וכעת במכון גולבנקי לרפואה מולקולרית, אמר: "לפני כמיליון שנה, פלסמודיום חצה מציפורים לקופים גדולים. עם צלב זה, משפחת פיק קינאז התרחבה כדי לאפשר זיהום של קרובי משפחתנו הקרובים ביותר. לפני זמן קצר יחסית, פלסמודיום falciparum חצה מקופים גדולים לבני אדם, והראנו שהקינאזות הדרושות להישרדות בקופים גדולים עדיין נדרשים להישרדות אצל בני אדם. זה מצביע על מיקוד למאפיינים משותפים של קינאזות של FIKK יכול למנוע את P. falciparum לשפץ את התא המארח"
הוגו בלדה, לשעבר עוזר מחקר פוסט-דוקטורט בקריק, כיום חוקר פוסט-דוקטורט ב- GIMM וסופר ראשוני עם דייוויד ברדלי, אמר: "פרויקט זה שיתף פעולה מאוד במוסדות ותחומים מרובים, וכתוצאה מכך חקירה הוליסטית על התפתחות P. falciparum. תרופות נוכחיות מכוונות לרוב חלבונים בודדים, מה שהופך את הופעת ההתנגדות לתרופות ליותר סבירה. פיתוח תרכובות שמכוונות למספר חלבונים בבת אחת, כמו אלה החוסמים את כל הקינאזות של FIKK, עשויה להיות דרך אחת להתמודד עם בעיה זו"
רוב המחקר התרחש בקריק, עם כמה ניסויים שהתרחשו ב- GIMM. החוקרים עבדו עם מעבדת האינטראקציה בין חלבון-חלבון של הקריק בהובלת לואיז וולפורט, כמו גם הביולוגיה המבנית, הביולוגיה הכימית, צוותי ציטומטריה זרימה ופרוטאומיקה, קישור קינק-קינק-גסק וצוות כריסטיאן לנדרי באוניברסיטת Laval בקנדה.
