טיפול חלוצי שמטרתו להפוך גורם מוביל ללידת מת ולידה מוקדמת הראה תוצאות מבטיחות במחקרים בבעלי חיים, בראשות עשרות שנים של מחקר על השליה
לִלמוֹד: טיפול גנטי מסוג IGF1 בתיווך ננו-חלקיקים שליה מתקן הגבלת גדילה עוברית במודל של שפן ניסיונות. קרדיט תמונה: r.classen / Shutterstock.com
לאחרונה טיפול גנטי מחקר חוקר את היעילות של גורם גדילה דמוי אינסולין 1 מבוסס ננו שליה (IGF1) טיפול גנטי לתיקון הגבלת גדילה עוברית (FGR).
FGR: שכיחות וגורמים
כ-10% מהילודים האנושיים נולדים פג או קטנים מדי, מה שגורם ליותר מ-2.5 מיליון לידות מת ו-15 מיליון לידות מוקדמות. יילודים שורדים מ-FGR נמצאים בסיכון גבוה יותר לסיבוכים ומחלות נלוות הקשורות למקורות התפתחותיים של בריאות ומחלות (DOHaD). סיבוכים אלו יכולים להוביל לליקויים קוגניטיביים, מחלות לב וכלי דם והשמנת יתר בילדים או מבוגרים.
נכון לעכשיו, אין טיפולים ל-FGR או למצבים כמו אי ספיקת שליה, שבמהלכם השליה לא מצליחה להעביר מספיק חומרים מזינים וחמצן לעובר לצמיחתו התקינה. למרות שנעשתה התקדמות משמעותית בטיפול בילודים, מדענים התמקדו בעיקר בהשגת אורך הריון תקין לגדילה מיטבית.
גורמים אידיופתיים פנימיים ל-FGR כוללים מום שליה או מומים גנטיים עובריים. גורמים חיצוניים עשויים לכלול מתח אימהי או תחלואה אימהית כמו תת תזונה, סוכרת או שימוש בסמים/אלכוהול.
השליה היא חוליית התקשורת המרכזית בין העובר לאם; לכן, איבר זה יכול להיות מטרה טיפולית יעילה לטיפול ב-FGR. תיקון גורמי FGR יכול להפחית את מספר הילודים הפגים, לידות מת ומחלות נלוות למבוגרים.
מקרי FGR אנושיים נקשרו להורדת ויסות של IGF1. מחקרים קודמים הראו כי ציר האיתות של IGF הוא מווסת ראשי של התפתחות השליה והורמון מכריע לכל תקופת ההיריון.
לגבי המחקר
המחקר הנוכחי חוקר את היכולת של מערכת מבוססת ננו מתכלה לספק פלסמיד המכיל את הגן IGF1 בטרופובלסט השליה כדי לתקן FGR ואי ספיקה שליה. המערכת מבוססת הננו פותחה על ידי קומפלקס של קו-פולימר לא ויראלי עם פלסמידים המכילים את הגן IGF1 בשליטה של CYP19A1, מקדם ספציפי לטרופובלסט.
מודל שפן ניסיונות של FGR שימש להערכת היעילות של טיפול גנטי מסוג IGF1 בתיווך ננו-חלקיקים בשיפור צמיחת העובר. כאן, נקבעה היעילות של טיפולי IGF1 חוזרים בתיווך ננו-חלקיקים בשיקום הפיזיולוגיה והתפקוד של השליה החריגים, שיכולים לאפשר תיקון שליה של FGR.
חזירי ניסיונות חולקו לקבוצות טיפול שונות, כולל בקרה, דיאטת הגבלה תזונתית של האם (MNR) וקבוצות MNR + IGF1. לאחר תקופת הסתגלות של שבועיים ותוכנית תזונה נכונה, נקבות חזירי ניסיונות הורדמו, שבמהלכן הטיפול הננו-חלקיק או המדומה הועבר לשליה באמצעות הזרקה תוך-שליית מונחית אולטרסאונד. טיפול זה חזר על עצמו כל שמונה ימים החל מיום ההריון (GD) 36.
גם נקבות וזכרים אחרים נחשפו בעקיפין לננו-חלקיקים במחזור. סכרים הוקרבו ב-GD 6,0 והשלייה, תת-השלייה וה-Decidua הושגו לניתוח נוסף.
ממצאי המחקר
טיפולי IGF1 חוזרים בתיווך ננו-חלקיקים מאמצע ההריון ועד לטווח הקרוב לא הראו סיבוכים בריאותיים שליליים, דימום שליה או אובדן עובר. לא נצפה הבדל בגודל המלטה הממוצע בין דיאטת ביקורת ו-MNR. רוב הסוכרים נכנסו להריון במהלך ניסיונות ההזדווגות הראשונים, בעוד שהנותרים נכנסו להריון בהזדווגות השנייה.
טיפולים חוזרים ונשנים של ננו-חלקיקים עם הגן האנושי IGF1 גרמו לביטוי חומצה ריבו-נוקלאית (mRNA) שליח IGF1 אנושי (hIGF1) בשליות שהוזרקו ישירות או שנחשפו בעקיפין. ביטוי זה נעדר בקבוצת הביקורת שקיבלה טיפול מדומה. בדיקת תגובת שרשרת פולימראז כמותית (qPCR) גילתה שלשליות שנחשפו בעקיפין היה פחות ביטוי hIGF1 מאשר לשליה שהוזרקה ישירות.
בהשוואה לבקרות, שליות MNR בזכרים הראו רמות אנדוגניות מופחתות של Igf1 של שפן ניסיונות (gpIgf1). עם זאת, לא נצפה הבדל משמעותי ב-gpIgf1 אנדוגני בשליות MNR + IGF1 ובבקרות.
נמצאו שינויים דימורפיים מינית בקולטן Igf2, Igf1 (Igf1R) וחלבון קושר Igf 3 (IgfBP3). למרות שחשיפה עקיפה ל-IGF1 בתיווך ננו-חלקיקים לא הצביעה על השפעה על ביטוי Igf2, טיפול ישיר ב-IGF1 בשליה הגברית הוביל לעלייה משמעותית בביטוי Igf2.
עוברים שהשלייה שלהם קיבלה הזרקת IGF1 חוזרת בתיווך ננו-חלקיקים היו במשקל גבוה יותר מאשר MNR וזכרי ביקורת. נצפה קשר מובהק בין רמות hIGF1 בשליה למשקל העובר הגברי.
ניתוח דם גילה ירידה ברמות הגלוקוז בדם עוברי גבר עם טיפול MNR בהשוואה לביקורות. עוברים זכרים MNR + IGF1 שקיבלו טיפול מבוסס ננו ישיר או עקיף הראו רמות גלוקוז מוגברות בדם בהשוואה לקבוצות הביקורת וה-MNR. יש לציין כי רמות הגלוקוז בדם העובר הנשי בכל הקבוצות נותרו זהות.
רמות קורטיזול מוגברות בדם נצפו הן בגברים והן בנשים השייכים לקבוצת MNR בהשוואה לביקורות. באופן השוואתי, נרשמו רמות מופחתות של קורטיזול בדם בעקבות טיפול IGF1 בתיווך ננו-חלקיקים.
רמות הקורטיזול האימהיות עלו עם MNR אך חזרו לרמות הביקורת עם טיפול חוזר בשליית IGF1 בתיווך ננו-חלקיקים. רמות הנתרן והאשלגן נותרו ללא שינוי בין כל הקבוצות שטופלו.
מסקנות
המחקר הנוכחי מדגים את היעילות של הטיפול הגנטי המתווך באמצעות ננו-חלקיקים מסוג IGF1 בשיקום צמיחה עוברית באמצעות מודל של שפן ניסיונות. בהתבסס על תוצאות חיוביות אלה, מדענים מעריכים כעת את היעילות, המינון והבטיחות של טיפול זה במודלים של פרימטים לא אנושיים.