לאחרונה מטבוליזם של הטבע מחקר מדווח כי רמות לקטט במחזוריות קשורות באופן חיובי לירידה במשקל בחולי קכקסיה סרטן. ניסויים במודל עכברים גילו גם כי קולטן G-מוצמד לחלבון GPR81 (GPR81) הספציפי לשומן הוא מתווך מרכזי של ההשפעות הקטבוליות של לקטט.
לימוד: הפעלה של GPR81 על ידי לקטט מניעה קצ'קסיה הנגרמת על ידי גידול. קרדיט תמונה: Pixel-Shot / Shutterstock.com
מהי קצ'קסיה?
Cachexia היא תסמונת מטבולית מסובכת הקשורה לירידה מהירה במשקל הגוף, כולל אובדן שומן ומסת שריר.
חולים עם קכקסיה סרטנית מפתחים לעיתים קרובות אנמיה, עייפות, אסתניה ואנורקסיה, אשר פוגעים באיכות חייהם ומפחיתים את סבילותם לטיפולים בסרטן. כתוצאה מכך, cachexia מהווה כ-20% מהחולים עם מקרי מוות הקשורים לסרטן.
נכון להיום, המנגנון המדויק שאחראי להתפתחות של קצ'קסיה סרטנית אינו מובן היטב. מחקרים קודמים הראו שציטוקינים דלקתיים, כגון אינטרלוקין 6 (IL-6), גורם נמק של גידול (TNF), אינטרפרון γ (IFN-γ), וגורם גדילה מתמר-β, גורמים לעיצוב מחדש של השומן והשריר עקב מואץ צמיחה של תאים סרטניים, שכולם תורמים לפתוגנזה של קצ'קסיה סרטנית.
טיפולים אנטי דלקתיים לא נקשרו להשפעות חיוביות בהקלה על קכקסיה סרטנית. לכן, יש צורך במחקר נוסף כדי להבין טוב יותר את הקשר בין ביטויי גידול לבין חילוף חומרים לקוי של המארח.
לגבי המחקר
המחקר הנוכחי מתמקד בזיהוי סיבתי של הגורמים המקשרים בין גידולים וקטבוליזם נרחב בקצ'קסיה סרטנית. כדי לקבוע את רמות הלקטט בסרום, נעשה שימוש בדגימות שנאספו מחולי אדנוקרצינומה של הריאות כדי לכייל את מנתח הגלוקוז לקטט של Biosen C-Line.
השינויים המטבוליים המערכתיים הקשורים לקצ'קסיה תועדו באמצעות מודל xenograft עכבר של תאי סרטן ריאות לואיס (LLC). עכברים עם עומס גידולים הפגינו ירידה משמעותית במשקל עם רקמת שומן לבנה מופחתת (WAT).
ממצאי המחקר
סקר מטבולומי של מודל עכבר של קצ'קסיה סרטנית זיהה את לקטט כמטבוליט הדיפרנציאלי העליון. זהותו של מטבוליט זה אוששה על ידי השיא בספקטרום המסה, אשר הושווה לתקן.
רמות לקטט נמצאו בקורלציה חזקה עם משקל גוף מופחת, במיוחד בקרב חולים עם אדנוקרצינומה של הריאות עם קצ'קסיה סרטנית. רמות לקטט ביניים גבוהות יותר במחזור הדם ובשומן נצפו לפני ירידה במשקל הגוף. בנוסף, תוצאות עירוי לקטאט של פנוטיפ מבוזבז היו דומות לאלו שנגרמו על ידי הגידול.
עירוי לקטט בתיווך מיני-משאב אוסמוטי הוביל לעלייה ממוצעת מתמשכת של לקטט במחזור הדם ללא שינוי ב-pH בדם; עם זאת, נראה כי d-lactate שהוצג לא השפיע על הירידה במשקל. רמות הלקטאט הגבוהות המתמשכות בחולי סרטן רבים היו קשורות לרעה עם הפרוגנוזה שלהם.
Adipose GPR81 זוהה כמתווך העיקרי של ההשפעות הפרו-קטבוליות של לקטט. ליתר דיוק, חוסר ב-GPR81 נמצא חוסם עירוי לקטט וביטויים קצ'קטיים המופעלים על ידי גידול, ובכך מבסס את לקטט/GPR81 כקשר המפתח בין תכנות מחדש מטבולי בקצ'קסיה סרטנית וגידולים.
השיפוץ הקטבולי של WAT זוהה גם כאירוע פתולוגי מוקדם בקצ'קסיה סרטנית. במודלים של עכברים, דלדול של אנזימים מרכזיים בליפוליזה הקל על פנוטיפים קקקטיים, ובכך אישר את התפקיד המכריע של בזבוז רקמת השומן בקצ'קסיה סרטנית.
מסלול קקקטי מגורה לקטאט הפעיל את מפל האיתות GPR81-Gαi/o-Gβγ-RhoA/ROCK1-p38, לא מלווה בהגברת ויסות של חלבון הקשור להורמון פארתירואיד (PTHrP). כדי לעורר השחמת WAT וליפוליזה, מספיקה עלייה כרונית של לקטט בדם.
בנוסף, נתוני phosphoproteomics הראו הפעלה של קינאז 1/2 (ERK1/2) מווסת אות חוץ-תאי ב-GPR81-/- iWAT. הפעלה זו של ERK1/2 בעכברים חסרי GPR81 יכולה להשפיע על אדיפוגנזה מתמשכת, ובכך להשתיק בזבוז שומן כתוצאה מלקטט וגידול.
מסקנות
המחקר הנוכחי זיהה את המארח GPR81 כמתווך המפתח של cachexia סרטן, כאשר לקטט מפעיל את GPR81 כדי לתמוך בסופו של דבר בצמיחת הגידול. תצפית זו עולה בקנה אחד עם מחקרים קודמים שדיווחו על עיכוב ביטוי GPR81 המדכא את הצמיחה של תאי לבלב וסרטן השד. ממצאי הניסוי מצביעים על כך שההשלמה של סימפטומים קקקטיים ב-GPR81-/- מתווכת באמצעות מחסור ב-GPR81 במארח.
שניהם בַּמַבחֵנָה ו in vivo ניסויים הקשורים לצמיחת גידול גילו כי היעדר ביטוי GPR81 בתאי LLC דיכא את התפשטות הסרטן. לפיכך, לקטט/GPR81 תורם הן להתקדמות הסרטן והן לקצ'קסיה, מה שמדרדר את תוצאות המחלה.
מבחינה מכאנית, לקטט מפעיל את GPR81, אשר גורם לשיפוץ מטבולי שומני באמצעות מפל האותות Gαi/o-Gβγ–RhoA/ROCK1–p38. זה מוביל לניוון שרירים ולהיפרקטבוליזם מערכתי.
יחד, ממצאי המחקר מצביעים על כך שניתן למקד ולחסום את GPR81 כדי להקל על ליקויים מטבוליים המעורבים בקצ'קסיה סרטנית.
