תאי רוצח טבעי (NK) הינם מרכזיים בתגובה החיסונית המולדת נגד סרטן וזיהומים ויראליים, כאשר נוכחותם בגידולים מתאמת לתוצאות טובות יותר של המטופל בסוגי סרטן שונים. עם זאת, תאי NK במיקרו-סביבת הגידול הופכים לרוב מותשים מבחינה תפקודית, המאופיינים בירידה במספרים ובתפקוד לקוי עקב חוסר איזון בסיגנלים הרגולטוריים של מערכת החיסון. תשישות זו מושפעת מקולטני מחסום חיסוניים, שהם קולטנים מעכבים על פני התאים שיכולים לדכא חסינות נגד גידולים. יש לציין כי מולקולות נקודת ביקורת תוך תאיות בתוך תאי NK, כגון FBP-1, EZH2, CIS, TIPE2 ו-HIF-1α, ממלאות תפקיד משמעותי בתשישות תאי NK על ידי השפעה על חילוף החומרים, התפשטותם, ההישרדות והפעילות הציטוטוקסית שלהם. מולקולות אלו מציעות מטרה אוניברסלית לטיפול אימונותרפי בסרטן, מכיוון שהשפעתן על חסינות נגד גידולים עקבית בהקשרים שונים.
הקשר המורכב בין תאי NK לסרטן מסובך עוד יותר על ידי ביטוי של מולקולות HLA class I, המקיימות אינטראקציה עם KIRs מעכבים על תאי NK כדי לווסת את פעילותם. האופי הפולימורפי של KIRs והליגנדים שלהם מוסיף שכבה של מורכבות לאינטראקציות של תאי NK עם תאי גידול. יתרה מכך, קולטנים מעכבים אחרים כמו CD94/NKG2A, PD-1, TIGIT ו-TIM-3, אשר מתבטאים לעתים קרובות ברקמות הגידול, משמשים כגלאי הקשר, ומשפיעים על החסינות האנטי-גידולית בהתבסס על נוכחות ורמות הליגנדים שלהם.
ניתן למקד מולקולות נקודת ביקורת תוך-תאיות כמו BIM, המתווך אפופטוזיס בתאי NK, כדי לשפר את התגובות האנטי-גידוליות. הוכח שהעדר BIM בתאי NK מגביר את עמידותם לאפופטוזיס ומצטבר בשלבים מאוחרים יותר של הבשלה, מה שעשוי לשפר את יכולותיהם האנטי-גידוליות. באופן דומה, Cbl-b, ליגאז חלבון יוביקוויטין מסוג E3, מווסת באופן שלילי את הפעילות הציטוליטית של תאי NK, ועיכוב שלו יכול לשפר את השליטה בתאי NK על גרורות הגידול.
CIS, מווסת שלילי של איתות IL-15, מווסת על ידי IL-15 בתאי NK, והיעדרו מגביר את רגישות תאי NK ל-IL-15, שגשוג, הישרדות וציטוטוקסיות כנגד תאי גידול. EZH2, מרכיב של קומפלקס הדיכוי polycomb 2, פועל כמווסת שלילי של פונקציות אפקטור תאי NK, והמיקוד שלו עשוי לקדם אימונותרפיה של תאי NK. FBP1, אנזים גלוקונאוגנזה, מדכא את הגליקוליזה בתאי NK, והעיכוב שלו יכול לשחזר את פעילות תאי NK, מה שמצביע על תפקיד בתשישות תאי NK.
TIPE2, מווסת שלילי של איתות IL-15, מווסת למעלה בתנאים שונים ומדכא את הפעלת AKT ו-Ral במורד הזרם. היעדר TIPE2 בתאי NK מביא להתבגרות תפקודית משופרת, ציטוטוקסיות וייצור IFN-γ, מה שמצביע על הפוטנציאל שלו כנקודת ביקורת עבור אימונותרפיה של תאי NK. HIF-1α, גורם שעתוק המעורב בתגובות תאי להיפוקסיה, מווסת באופן שלילי את איתות NF-κB המונע על ידי IL-18 ופעילות אנטי-גידולית של תאי NK חודרים לגידול. עיכוב של HIF-1α בתאי NK עשוי לשפר את הטיפול בגידולים מוצקים.
הפוטנציאל הטיפולי של מיקוד מולקולות מחסום תוך-תאיות בתאי NK הוא אוניברסלי יותר מאשר מיקוד לקולטני מחסום על פני התא, שכן היעילות של האחרון היא לעתים קרובות ספציפית לגידול ותלויה באינטראקציות של ליגנד. ניתן לשלב הכוונה לנקודות ביקורת תוך תאיות עם אסטרטגיות אחרות, כגון חיישני גידול, חסימת נקודת ביקורת חיסונית ומעגלי גנים סינתטיים, כדי לשפר את האימונותרפיה של תאי NK. מולקולות מחסום תוך-תאיות מתעוררות מציעות מטרות חדשות לשיפור פעילות אנטי-גידולית של תאי NK, והבנת מנגנוני הפעולה שלהן חיונית לזיהוי מחסומים שניתן למטרה.
אסטרטגיות למיקוד מולקולות נקודת ביקורת תוך תאיות כוללות CRISPR/Cas9, shRNA ומעכבי מולקולות קטנות, כל אחד עם האתגרים והמגבלות שלו. פיתוח טכנולוגיות לעריכה גנטית של תאי NK ושיפור פלטפורמות טרנספקציה ויראלית חיוניים לביטוי יתר יציב של גנים בתאי NK. הגילוי והמיקוד של המחסומים התוך-תאיים הללו טומנים בחובם הבטחה לשיפור היעילות של אימונותרפיה של תאי NK בטיפול בסרטן.
