סרטן הריאות הוא הגורם המוביל למוות הקשור לסרטן ברחבי העולם. הבנה משופרת של מוטציות מובילות של סרטן ריאות של תאים לא קטנים (NSCLC) הובילה לטיפול מכוון יותר לסמנים ביולוגיים בחולים עם שלבים מתקדמים. המספר המתרחב של תרופות המכוונות למוטציות נהג אלו מציע יותר הזדמנות לשפר את תועלת ההישרדות של המטופל.
נכון להיום, NSCLCs, במיוחד אלה עם היסטולוגיה שאינה קשקשית, מומלצים לבדיקת מוטציות של קולטן גורם גדילה באפידרמיס (EGFR), סידורים מחדש של גן לימפומה קינאז אנאפלסטית (ALK), סידור מחדש של קולטן ROS פרוטו-אונקוגן טירוזין קינאז 1 (ROS-1), מוטציות פרוטו-אונקוגן B-raf (BRAF), מסודרות מחדש במהלך איחוי טרנספקציה (RET), הגברה של Met proto-oncogene (MET) ושינויים בדילוג על אקסון 14, איחוי גנים של קולטן נוירוטרופי טירוזין קינאז (NTRK) ובדיקות אימונוהיסטוכימיה (IHC) עבור הביטוי המתוכנת של קולטן-ליגנד 1 (PD-L1).
מוטציות מפעילות EGFR הן מוטציות הנהג הנפוצות ביותר ב-NSCLC. טיפולים ממוקדים כללו מעכבי טירוזין קינאז (EGFR-TKIs), מעכבי גורם גדילה אפידרמיס מהדור הראשון, ארלוטיניב, גפיטיניב ואיקוטיניב; דור שני של מעכבי משפחת קולטני אפידרמיס (HER), afatinib ו-dacotinib; ו-EGFR-TKI מהדור השלישי, osimertinib, המעכב הן מוטציות רגישות ל-EGFR והן למוטציה עמידה EGFR T790M. מעכבי ALK כללו קריזוטיניב מהדור הראשון; דור שני, סריטיניב, אלקטיניב ובריגאטיניב; ודור שלישי, לורלטיניב, עם יכולת גוברת לעיכוב ALK מדור לדור. ניתן להתגבר על ההתנגדות הנגרמת על ידי מוטציות ALK משניות על ידי הדור הבא של ALK-TKIs. יתר על כן, אלקטיניב, בריגטיניב ולורלטיניב מומלצים כולם כקו ראשון לטיפול ב-ALK-מסורג מחדש של NSCLC עבור הישרדותם המצוינת בהשוואה ל-crizontinb. קריזוטיניב, סריטיניב, בריגטיניב ולורלטיניב יכולים גם לעכב ROS-1. מעכב BRAF dabrafenib בשילוב עם מעכב MEK trametinib הוא כעת הטיפול המומלץ עבור BRAF V600E עם מוטציה של NSCLC המייחס לתוצאות משופרות בהשוואה למונותרפיה של vemurafenib או dabrafenib. תרופות המכוונות לסטיות MET עם מצבי קשירה שונים כללו סוג Ia, crizotinib; סוג Ib, tepotinib, capmatinib ו- savolitinib; וסוג II, cabozantinib. Entrectinib ו- Larotrectinib הם הטיפול הסטנדרטי הנוכחי ל-NTRK היתוך NSCLC. מוטציות קירסטן ratsarcoma ויראלי אונקוגן הומולוג (KRAS) מתרחשות ב~20%-30% מהחולים עם NSCLC. לאחרונה, פותחו מספר מולקולות קטנות כולל סוטוראסיב (AMG510), adagrasib (MRTX-849) כדי למקד ספציפית ל-KRAS G12C.
למרות שתרופות המכוונות למוטציות נהג אונקוגניות שיפרו משמעותית את ההישרדות, אך התגובות ארוכות הטווח שלהן עדיין אינן שכיחות עבור רוב החולים, הופעתה של עמידות לתרופות נרכשת היא בלתי נמנעת. לכן, חקירה והבנה של מנגנון ההתנגדות של טיפול מטרה חשובים כדי לשפר את התוצאות הקליניות ובסופו של דבר להגביר את שיעור הטיפול ב-NSCLC. בינתיים, הבנה משופרת של מאפיינים ביולוגיים בתתי סוגים מולקולריים שונים של כל מוטציה של נהג עוזרת לחקור אסטרטגיות טיפול מסווגות חדשות. עד לאחרונה, ניתוח מולטיומיקה הוביל עידן חדש של טיפול ממוקד דיוק בסרטן ריאות והוביל להבנה עמוקה יותר של המנגנון העמיד הבסיסי. כל ההתקדמות המדעית והקלינית הללו מובילות בסופו של דבר לשיפור ההישרדות ב-NSCLC ולהשגת טיפול אינדיבידואלי מעודן יותר.
הגילוי של שינויים נהגים אונקוגניים וטיפול מטרה הביאו יתרונות קליניים משמעותיים וביססו גישת טיפול פרטנית. הניהול של NSCLC מתקדם עבר מהיסטולוגיה המבוססת על תהליך מונחה סמנים ביולוגיים.
נוף הטיפול של NSCLC מכור לאונקוגני הפך למורכב. מצד אחד, טיפול פרטני יותר המבוסס על ריבוד עדין הפך למוקד המחקר בימינו. הבחירה באסטרטגיית טיפול אופטימלית צריכה לשקול תת-סוג גן, מוטציה נלווית, חילופי גנים דינמיים, ואתר גרורות. מצד שני, הבנת העמידות הראשונית והנרכשת לטיפול ממוקד מספקת תובנה לגבי האבולוציה המולקולרית של התפתחות הגידול. ההכרה במנגנונים עמידים היא הבסיס לתכנון תרופות חדשות או אסטרטגיות טיפוליות קומבינטוריות.
אסטרטגיות שילוב דורשות אינטגרציה עם אימונותרפיה, ויש להפוך את המיקרו-סביבה המדכאת את מערכת החיסון כדי לשפר את הרגישות של ICIs על ידי שילוב התרופות. עלינו להיות מודעים גם לסיכון האפשרי של רעילות משולבת ובכך לחקור את העיתוי האופטימלי ואת המשטר המשולב של אימונותרפיה. בינתיים, האינטראקציה בין מוטציות נהג וסביבה חיסונית-מיקרו חיונית לגילוי לאחר עמידות לתרופות ולביסוס סמן ביולוגי חיזוי עבור NSCLC עם מוטציות נהג, על מנת לזהות חולים ספציפיים בנהיגה אונקוגנית עם NSCLC שיכולים להפיק תועלת מאימונותרפיה.
