התזונה של האב לפני ההתעברות יכולה להשפיע על בריאותם המטבולית של ילדים, כך עולה ממחקר

בסקירה שפורסמה לאחרונה בכתב העת טֶבַעקבוצת חוקרים חקרה כיצד דיאטה עתירת שומן (HFD) משפיעה על הזרע האפידידימי ועל תפקידה של העברת המיטוכונדריה חומצה ריבונוקלאית (mt-tRNAs) בהשפעה על בריאות מטבולית של צאצאים.

מחקר: תורשה אפיגנטית של רנ"א מיטוכונדריאלי המושרה על ידי דיאטה ונושאת זרע. קרדיט תמונה: Prostock-studio / Shutterstock

רקע כללי

מלבד תורשה מנדלית, אבות משתמשים בדרכים חלופיות להעברת מידע בין-דורית, כולל מאגר מורכב, דינמי ורגיש לסביבה של RNAs קטנים שאינם מקודדים (sncRNAs) בזרעונים בוגרים, המשפיעים על התפתחות העובר ועל פנוטיפים של מבוגרים. ייצור זרעונים כרוך בזרע והתבגרות אפידידימית, שניהם חלונות פוטנציאליים של רגישות סביבתית. דרוש מחקר נוסף כדי להבין היטב את המנגנונים מאחורי שינויים אפיגנטיים הנגרמים על ידי תזונה בזרע והשפעותיהם ארוכות הטווח על בריאות הצאצאים.

רגישות לזרע אפידידימי לתזונה

כדי לחקור כיצד מגיבים זרעונים אפידידימליים להשפעות סביבתיות וכדי להבחין בתרומות של מידע אפידידימי וזרע להשפעות בין-דוריות אבהיות, הצוות ערך ניסוי על עכברים זכרים בני 6 שבועות. עכברים אלו הוזנו מ-HFD או דיאטה דלת שומן (LFD) במשך שבועיים. לאחר אתגר תזונתי זה, חלק מהזכרים שטופלו הוזדו ישירות לנקבות לא חשופות כדי ליצור את דור ה-F1 (דיאטת שומן מוקדמת (eHFD)). אחרים הורשו תחילה להזדווג כדי לנקות את האפידימיס שלהם ולאחר מכן חזרו לתזונה רגילה במשך 4 שבועות לפני ההזדווגות שוב (קבוצת דיאטה סטנדרטית עתירת שומן (sHFD)).

השפעה על הזרע וכושר הרבייה

האכלת HFD לא השפיעה על זרע או על כושר הרבייה של הגבר. זה אושר על ידי היסטולוגיה של האשכים, קוטר אבובות הזרע, תנועתיות הזרע ושיעורי הפריה מוצלחים והתפתחות טרום השרשה. ניתוחי תעתוק בתפזורת ותאי בודדים של זרעונים עגולים ואשכים הצביעו על זרע תקין והשפעה מינימלית מה-HFD.

השפעות של HFD על משקל הגוף וסבילות לגלוקוז

חשיפה ל-HFD של שבועיים הביאה לעלייה קלה אך משמעותית במשקל הגוף ובשומן והפחתה בסבילות לגלוקוז של כל הגוף בעכברים שנחשפו. פנוטיפים אלו התהפכו לאחר 4 שבועות בדיאטה רגילה. יש לציין, אתגר HFD של שבועיים לא השפיע על משקל הגוף או הרכבו של הצאצאים, אך גרם לכ-30% מהצאצאים הזכרים לפתח אי סבילות לגלוקוז. אי סבילות לגלוקוז זו הייתה עקבית בין קבוצות שונות ונשארה יציבה לאורך זמן. הצאצאים של קבוצות sHFD לא הראו שינויים במשקל הגוף, הרכב הגוף או סבילות לגלוקוז.

חתימות תמלול בצאצאים

ההבדלים בסבילות לגלוקוז בין צאצאים סובלניים ל-HFD (HFDt) ו-HFD-אי-סבילות (HFDi) היו קשורים עם חתימות שעתוק ייחודיות ברקמות רלוונטיות מבחינה מטבולית. כ-30% מהגנים שהתבטאו באופן דיפרנציאלי בעכברי HFDi נקשרו גם להשמנה בילדות בבני אדם. גנים אלה מקובצים למסלולים הקשורים לתפקוד המיטוכונדריה ולדלקת.

אינדקס מסת גוף אבהי (BMI) ובריאות הצאצאים

השמנת הורים היא גורם סיכון משמעותי להשמנה מוקדמת בילדים. ניתוח הנתונים ממחקר התערבות באורח חיים עבור כל אחד (LIFE) Child העלה כי BMI אבהי נמצא בקורלציה בלתי תלויה עם BMI של צאצאים, כאשר BMI אבהי תורם 6.5% נוספים לשונות BMI של הצאצאים. עודף משקל אבהי הכפיל את הסיכון להשמנה אצל צאצאים, במיוחד כאשר האמהות היו רזות. השפעה זו נוספה על ידי השמנת יתר אבהית והייתה קשורה לתנגודת לאינסולין. תוצאות אלו מדגישות את החשיבות של משקל גוף טרום-קונספציפי אבהי לבריאות מטבולית של הצאצאים.

תפקידם של mt-tRNAs

sncRNA של spermatozoa הם מתווכים פוטנציאליים של השפעות אפיגנטיות אבהיות. יצרנו פרופיל של sncRNAs מ-spermatids עגולות ו-cauda spermatozoa של עכברים שהיו נתונים ל-HFD. הניתוח העלה שכ-25% ממאגר ה-sncRNA של הזרע רגיש לאתגר HFD, עם ויסות עלייה משמעותית של mt-tRNAs ושבריהם. ממצאים אלו מצביעים על כך ש-Mitochondrial Transfer Small חומצות ריבונוקלאיות (mt-tsRNAs) ו- Mitochondrial Ribosomal חומצות ריבונוקלאיות (mt-rRNAs) מווסתים בעיקר כתגובה ל-HFD.

מחקרים בבני אדם על mt-tsRNAs

במחקר שכלל מתנדבים פינים צעירים, נמצא כי mt-tsRNAs קשורים באופן חיובי ל-BMI. למרות שהתקבלו מקבוצה קטנה, הממצאים מראים כי mt-sncRNAs ממלאים תפקידים חשובים בתגובה לאתגרים מטבוליים בעכברים ובבני אדם.

שעתוק פעיל של mt-tRNAs בזרעונים

זרעונים בוגרים יכולים לתמלל באופן פעיל mt-tRNAs, ותמלילים אלה היו מווסתים לאחר האכלת HFD. ניתוח של מערכי נתונים של sncRNA-seq הראה ש-mt-tsRNAs נמצאים בעיקר בזרעונים, ותומכים בתפקידם כאותות מולקולריים דינמיים המגיבים לשינויים סביבתיים.

תורשה אפיגנטית של mt-tRNAs

באמצעות עוברים היברידיים ומעקב גנטי, הדגמנו את ההעברה האבהית של mtRNAs לביציות בעת ההפריה. עוברים זכרים שנולדו על ידי זכרים שניזונו מ-HFD הראו ביטוי יתר משמעותי של mt-tRNAs, מה שמצביע על קשר ישיר בין תזונה אבהית לשינויים מוקדמים בתעתוק עוברים.

תפקוד לקוי של מיטוכונדריה מחקה השפעות HFD

תעתיק רקמות השוואתי הצביע על ירידה עקבית של גנים המעורבים במטבוליזם המיטוכונדריאלי בעכברים שנחשפו לתזונה. זה היה יחד עם ה-upregulation של מכונות שעתוק mtDNA ב-cauda spermatozoa, מה שמרמז על תגובה מפצה לתפקוד המיטוכונדריאלי שנגרם על ידי תזונה. ממצאים אלה נתמכו על ידי נתונים מ-International Mouse Phenotyping Consortium, אשר הראו השפעות אבהיות על שומן בצאצאים ואי סבילות לגלוקוז.

מסקנות

לסיכום, המחקר מדגים שהזנה חריפה של HFD או אינדוקציה גנטית של תפקוד לקוי של המיטוכונדריה בעכברים זכרים מובילה להומאוסטזיס של גלוקוז לקוי בצאצאים הזכרים שלהם. זה קשור להצטברות של mt-tRNAs בזרעונים בוגרים, אשר מועברים אל הביצית בהפריה, וכתוצאה מכך ישנה תעתוק גנים בעוברים מוקדמים. מנגנון הפיך זה מצביע על כך שבריאות מטבולית אבהית יכולה להשפיע על הצאצאים באמצעות אותות מיטוכונדריה. למרות ש-sncRNAs אחרים עשויים למלא גם הם תפקיד, mt-tRNAs הם מועמדים מבטיחים לניטור התערבויות בסגנון חיים טרום-קונספציה למניעת הפרעות מטבוליות.