CRISPR הוא כלי מהפכני המאפשר למדענים לשנות במדויק את הגנום וביטוי הגנים של תאים בכל אורגניזם. זהו מגיב – חומר המאפשר תגובה – המשלב אנזים עם RNA שניתן לתכנות המסוגל לאתר רצפים גנטיים ספציפיים. לאחר הנחה לנקודה הנכונה, האנזים פועל כמו זוג מספריים, חותך, מחליף או מוחק רצפים של DNA.
חוקרים משתמשים כעת בטכנולוגיה כדי, בין היתר, לטפל במחלות גנטיות, לפתח תרופות טיפוליות ולעצב כלי אבחון.
"CRISPR הוא חזק מאוד, אבל זה מגיע עם תופעות לוואי", אומר חוקר הביו-הנדסה מאוניברסיטת ליהי, תומס גונזלס-פרננדז, עוזר פרופסור במכללת PC Rossin להנדסה ומדע יישומי. "על ידי שינוי גן אחד, אנו יכולים להפעיל או לכבות גנים רבים ושונים הקשורים לגן הזה, מה שמוביל לתוצאות בלתי צפויות."
גונזלס-פרננדז וצוותו קיבלו לאחרונה מענק מהקרן הלאומית למדע כדי לטפל בתופעת הלוואי הזו, במיוחד כשמדובר בשינוי גנים לתוצאות טיפוליות רצויות. גונזלס-פרננדז הרכיב צוות בין-תחומי עם חברי הסגל של מכללת רוסין, יו ז'אנג, עוזר פרופסור לביו-הנדסה, וליפנג ה, עוזר פרופסור למדעי המחשב והנדסה, וכן ג'ושוע גרהם, סטודנט שנה שלישית לדוקטורט בביו-הנדסה. בייעוץ של גונזלס-פרננדז. יחד, הם מיישמים מודלים ממוחשבים ולמידה עמוקה כדי לחזות את ההשפעות הרחבות יותר של עריכות גן CRISPR על הגנום.
למידת מכונה שימשה בעבר לשיפור הדיוק של CRISPR, אבל זו הפעם הראשונה שהיא משמשת ליצירת מודל גנום פונדקאי".
גונזלס-פרננדז, אוניברסיטת ליהי
המודל יאפשר לצוות לדמות את ההשפעות של שינוי גן בודד על הגנום כולו, ויאפשר להם לחזות ולהימנע מהשלכות לא רצויות. זה גם יעזור הן בהערכה והן בזיהוי של מטרות גנטיות חדשות.
"אז אם יש לנו יישום טיפולי ספציפי, אבל אנחנו לא יודעים איזה גן לשנות, המודל יעזור לנו לזהות מועמדים שונים", הוא אומר. "זה גם יעזור לנו לזהות גנים חדשים שאף אחד לא חקר בעבר. הגנום כל כך עצום ויש כל כך הרבה גנים שאנחנו עדיין לא מבינים".
גונזלס-פרננדז מזכה את גרהם בשילוב למידת מכונה בפרויקט. הדוקטורנט, הנתמך על ידי מלגת מחקר בוגרי NSF, הסתקרן מהפוטנציאל הטמון ביישום הטכנולוגיה לאחר שלקח קורס למידת מכונה שלימד ג'אנג.
"התובנה של ג'וש הייתה מרכזית", אומר גונזלס-פרננדז. "הוא רצה ליישם את טכניקות למידת המכונה שלמד בכיתה על אתגרי ה-CRISPR שלנו, והתברר שזה בדיוק מה שהיינו צריכים כדי לקבל החלטות מושכלות וחזויות לגבי עריכת גנים."
לגישתם השלכות רחבות על תחומים שונים, כולל טיפול בסרטן ויישומי שרירים ושלד. לדוגמה, הצוות זיהה מועמדים לגנים שיכולים לשפר את ההתמיינות של תאי גזע פלוריפוטנטיים המושרים לתאים יעילים יותר במלחמה בסרטן. (תאי גזע פלוריפוטנטיים המושרים, או iPSCs, מסוגלים להתמיין לכל סוג תאים בגוף.) באופן דומה, הם מצאו גנים בתאי סטרומה מזנכימליים – תאי גזע שיכולים להתמיין לתאי עצם, סחוס, שריר ותאי שומן זה יכול לשפר את ההתמיינות שלהם לסחוס, מה שיכול לשפר את הטיפול במצבים כמו אוסטיאוארתריטיס.
אולם על מנת לתפקד, CRISPR חייב לחדור לגרעין התא. וכך, החלק השני של מענק ה-NSF מתמקד בתופעות הלוואי של האופן שבו המנגנון הזה – האנזים וה-RNA – מועבר לתאים באמצעות כלי רכב מבוססי ננו-חלקיקים.
"בזכות הננו-חלקיקים האלה, מנגנון ה-CRISPR יכול להיכנס לגרעין היכן שהוא יעשה את הקסם שלו", הוא אומר. "אבל ראינו שהננו-חלקיק עצמו יכול להשפיע לרעה על התאים. אז נשתמש בטכניקות שונות של מודלים ממוחשבים כדי לחזות כיצד המנגנונים הללו משפיעים על יכולתם של תאי הגזע להתמיין ולשרוד".
המטרה הסופית, הוא אומר, היא להפוך את CRISPR לבטוח ואמין יותר. על ידי חידוד השימוש בו, הצוות מקווה להרחיב את היישומים שלו לכלול התחדשות רקמות והגדלת היכולת הטיפולית של תאי גזע.
גונזלס-פרננדז אומר שהוא נהנה מהאופי הבינתחומי של המאמץ, המשלב מגוון תחומים וטכניקות.
"איך נוכל לשלב כל דבר, ממדעי המחשב ועד מודלים להנדסה גנטית וביולוגיה מולקולרית כדי לטפל בבעיה משמעותית באמת של CRISPR?" הוא אומר. "מבחינה טכנית זה מאוד מאתגר לטפל, אבל הפוטנציאל הוא עצום. הטכניקה הזו שאנחנו מפתחים יכולה לפתוח מגוון של יישומים טיפוליים וטיפוליים שיכולים לכוון למגוון רחב של מחלות".