במחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת התקדמות המדעצוות של חוקרים סינים השתמש במודלים של עכברים כדי לחקור האם התחדשות חיסונית באמצעות השתלת מח עצם צעיר יכולה לעכב את חיסוני החיסון ואולי לשמש כאסטרטגיה טיפולית למחלת אלצהיימר.
מחקר: רצף טלומרים מתמשך באילן יוחסין אנושי. קרדיט תמונה: nobeastsofierce / Shutterstock
רקע כללי
מספר הולך וגדל של מחקרים מדווחים על מעורבות של תפקוד לקוי של מערכת החיסון בפתוגנזה של מחלת אלצהיימר. בנוסף, נצפה כי קרוב ל-50% מהגנים המעורבים במחלת אלצהיימר, כגון BIN1, אילו קודים עבור אינטגרטור גישור 1, CD33, המקודד לאנטיגן משטח תא מיאלואיד, וקולטן מעורר המתבטא על תאים מיאלואידים 2 (TREM2)הם גנים המעורבים בתהליכי מערכת החיסון.
הירידה הקשורה לגיל של מערכת החיסון גורמת לירידה בייצור תאי מערכת החיסון, למגוון מופחת של הרפרטואר החיסוני ולהצטברות של תאי חיסון לא מתפקדים – תופעה המכונה ביחד אימונונסנסנציה. מאמינים כי חיסונית היא מניע להזדקנות מערכתית, כולל הזדקנות המוח, ומגבירה את הרגישות למחלות ניווניות הקשורות לגיל כמו מחלת אלצהיימר. לכן, ניתן להניח שחידוש תאי החיסון ישפיע לטובה על האטת התקדמות מחלת האלצהיימר.
לגבי המחקר
במחקר הנוכחי, החוקרים השתמשו בעכברים טרנסגניים בני תשעה חודשים של מחלת אלצהיימר והשתילו להם את מח העצם מעכברים צעירים יותר (בני חודשיים) ממודל מחלת אלצהיימר. בקבוצת הביקורת, העכברים הושתלו עם מח עצם מעכברים דומים בני תשעה חודשים.
החוקרים שיערו שתאי הגזע ההמטופואטיים, המייצרים תאי חיסון היקפיים, במח העצם של עכברים צעירים יכולים להצעיר את תאי החיסון המזדקנים ולספק אסטרטגיה טיפולית פוטנציאלית נגד מחלת אלצהיימר. תאי דם חד-גרעיניים (PBMCs) אופיינו כדי לקבוע שינויים בביטוי הגנים של תאי חיסון היקפיים.
מחקרים דיווחו כי תאים לימפוהמטופואטיים היקפיים מתגבשים מחדש כשלושה שבועות לאחר השתלת מח העצם. לכן, החוקרים שיערו שההשפעות של מחלת אלצהיימר יוצגו לאחר שלושה שבועות, והם ערכו בדיקות התנהגות כגון מבוך Y ובדיקות שדה פתוחות כדי להעריך את תפקוד המוח.
ה-PBMCs נותחו כדי להעריך את ההשפעה של מח עצם ישן וצעיר על הרכב תאי החיסון של עכברים נמענים. נקבע השיעור של תאי B, תאי T עוזרים, תאי T ציטוטוקסיים, מונוציטים, מקרופאגים, תאים דנדריטים, נויטרופילים, בזופילים ותאי רוצח טבעיים.
בנוסף, נערכו בדיקות כגון עמילואיד β phagocytosis ו-Phagocytosis של פסולת תאים להערכת תפקוד מונוציטים. קטעי מוח מעכברים שהומתו נצבעו לאחר מכן לצורך ניתוח אימונוהיסטוכימיה ובדיקות אימונופלואורסצנטיות. קטעי המוח נצבעו כדי לקבוע פלאק עמילואיד β וניוון עצבי בהתבסס על אפופטוזיס עצבי ואובדן וניוון של עצבים.
חלקי המוח שימשו גם כדי לנתח את נפח המוח ולערוך סופג מערבי כדי לזהות עמילואיד β וחלבון מבשר עמילואיד באורך מלא. גורמים דלקתיים כגון interleukin-10, interferon-γ ו-tumor necrosis factor-α הוערכו באמצעות מבחן אימונוסורבנטי מקושר אנזים.
חומצה ריבונוקלאית כוללת (RNA) שהופקה מהמונוציטים שימשה לתגובת שרשרת של תעתיק הפוך של פולימראז (qRT-PCR), בעוד שהמיקרוגליות שימשו לריצוף RNA בתפזורת. בנוסף, הפרוטאום הפלזמה הוערך באמצעות ספקטרומטריית מסה טנדמית כרומטוגרפית נוזלית.
נתוני רצף ה-RNA של תא בודד נותחו כדי לזהות סוגי תאים ולביטוי גנים דיפרנציאלי, ניתוח רשת רגולטורי של גורמי שעתוק, הערכת תקשורת בין תא לתא והעשרת מסלול.
תוצאות
המחקר מצא כי השתלת מח עצם צעירה הפחיתה באופן משמעותי ניוון עצבי, עומס רובד עמילואיד β ודלקת עצבית ושיפרה את הליקויים ההתנהגותיים שנצפו בעכברים מבוגרים של מחלת אלצהיימר. פינוי מוגבר של עמילואיד β נמצא גם כמשפר עמילואידוזיס מוחי.
נתוני ה-RNA החד-תא הצביעו על כך שהביטוי של גנים שונים של מחלת אלצהיימר וגנים הקשורים להזדקנות שוחזר בסוגי תאים חיסוניים שונים לאחר השתלת מח עצם צעיר. יתר על כן, רמות הדם של חלבוני הפרשה הקשורים להזדקנות היו נמוכות יותר לאחר השתלת מח העצם.
החוקרים מצאו שבין הגנים המבוטאים בצורה דיפרנציאלית הקשורים להזדקנות, הגנים הסיכון למחלת אלצהיימר הראו את הביטוי הגבוה ביותר במונוציטים. מכיוון שמונוציטים במחזור הדם יכולים לנקות עמילואיד β, הפגיעה הקשורה לגיל של עמילואיד β phagocytosis על ידי מונוציטים יכולה להאיץ את היווצרות הפלאק. לכן, התחדשות של מונוציטים יחד עם תאי חיסון אחרים באמצעות השתלת מח עצם צעיר מציגה אסטרטגיה טיפולית מבטיחה.
מסקנות
לסיכום, הממצאים תמכו ביעילות של השתלת מח עצם צעירה בהצערת תאי חיסון מזדקנים, שהפחיתה ניוון נוירוני במודל של מחלת אלצהיימר עכברת. השיפור בתפקוד המונוציטים הביא לפינוי מוגבר של עמילואיד β ולירידה בדלקת הנוירונית.
הליקויים ההתנהגותיים שנצפו במודל העכברים המזדקנים של מחלת אלצהיימר נמצאו משתפרים גם לאחר השתלת מח עצם מעכברים צעירים יותר. במצטבר, תוצאות אלו הצביעו על כך שהשתלת מח עצם צעירה היא אסטרטגיית טיפול מבטיחה למחלת אלצהיימר.
