חלבון מהונדס מכבה את סוג תאי החיסון ככל הנראה פוגעים ברקמות כחלק מסוכרת מסוג 1, דלקת כבד, טרשת נפוצה, מראה מחקר חדש בעכברים.
במחלות אוטואימוניות אלה, תאי T מכוונים בטעות לרקמותיו של הגוף במקום לפלוש לנגיפים או לחיידקים כפי שהיו עושים במהלך תגובות חיסוניות רגילות. טיפולים המתמקדים בתאי T היו חמקמקים מכיוון שחסימת פעולתם מחלישה באופן נרחב את מערכת החיסון ויוצרת סיכון לזיהומים וסרטן.
פורסם באינטרנט ב -30 ביוני בכתב העת תָאהמחקר גילה כי החזקת מקרוב שתי קבוצות חלבון (קומפלקסים איתות) על תאי T, כולל אחת שנמצאה לעתים קרובות יותר על תאי T המעורבים במחלה אוטואימונית, מכבה את אותם תאי T בצורה מוגבלת.
בהובלת חוקרים באוניברסיטת NYU Langone Health, האקדמיה הסינית למדעים ואוניברסיטת ג'ג'יאנג, המחקר שנבנה על הביולוגיה שהתגלה לאחרונה על ידי הצוות כדי לתכנן נוגדן שהתקשר לשני מתחמי איתות תאי T, קולטן תאי ה- T ושלוש מחלות LAG-3, החזיק אותם מקרוב, ומבטל את נזק האוטואימוני בשלושה מחלות.
נוגדנים הם חלבונים שנעשו על ידי מערכת החיסון המתייגים סמנים ספציפיים על תאים לצורך הודעה על ידי מערכת החיסון. החוקרים למדו לפני עשרות שנים להנדס נוגדנים למיקוד מולקולות מסוימות כטיפולים, ולאחרונה, נוגדנים הנחשבים לשני יעדים.
הממצאים שלנו חושפים מנגנון מורכב המאפשר גישה טיפול מדוקדקת למחלות אוטואימוניות מונעות תאי T, אשר כיום חסרות חיסון יעיל. "
ג'ון וואנג, דוקטור
מוחזק במקום
תוצאות המחקר מבוססות על נוכחות בתאי T של קולטני תאי T (TCRS) ומחסומים. TCRs, אף שעוצבו כך שקטעי החיידקים או הנגיפים הפולשים לפלישה מתאימים בהם להפעלת תא ה- T, מופעלים על ידי החלבונים של הגוף עצמו במחלות אוטואימוניות. מחסומים כמו LAG-3 מופעלים גם הם על ידי שותפי איתות ספציפיים, אך כאשר זה מתרחש יש להם השפעה הפוכה של TCRs, מדכאים את פעילות תא ה- T.
חשוב גם לתוצאות המחקר החדשות הוא שיש להציג מולקולות המפעילות TCR לקולטני תאי T על ידי קבוצה אחרת של תאים חיסוניים ש"בלעים "חומרים זרים (למשל, מיקרוביאליים) או חומרים גופניים ומציגים על משטחים דרך קבוצות חלבון הנקראות קומפלקסים היסטוקטיביים גדולים (MHC-II) רק את חתיכות החלבון הקטנות המפעילות TCR.
"גילינו שכאשר פני השטח של תא T מתקרב ל- MHC-II המציג את מולקולת ההדק TCR שלו, קולטן תאי T מתקרב במיוחד ל- LAG-3", אמר הסופר הראשון ג'ספר דו, סטודנט לרפואה בשנה ג 'במעבדה של ד"ר וואנג. "לראשונה גילינו שהקרבה הזו היא מרכזית ביכולתה של LAG-3 לחייג את פעילות תאי T בחזרה."
מבחינה מכנית, צוות המחקר מצא כי הקרבה של LAG-3 מאפשרת לה לדבוק באופן רופף לחלק מקולט תאי T הנקרא CD3ε (כמו שני גלוביות שמנוניות אינטראקציה). נמצא כי התקשרות זו מושכת את CD3ε מספיק כדי לשבש את האינטראקציה שלה אנזים בשם LCK, וזה חיוני להפעלת תאי T. החוקרים אמרו כי MHC-II יכול להצטרף באופן תיאורטי ל- LAG-3 ו- TCR בו זמנית, אך לא מספיק כדי למקסם את היכולת של LAG-3 לחייג תאי T, אמרו החוקרים.
בנוסף, "מחסומים" כמו LAG-3 משמשים את מערכת החיסון כדי לכבות תאי T כאשר האותות הנכונים, המנותקים על ידי תאים רגילים, מעגנים כדי למנוע את ההתקפה העצמית (AutoImmunity). תאי סרטן דחו מולקולות איתות המעגינות למחסומים ומחבלים את היכולת של תאי T לתקוף אותם. טיפולים הנקראים מעכבי מחסום מנוגדים לאפקט זה.
LAG-3 מכבה תאי T, אך פחות בקלות בגלל הדרישות המרחביות שלה מאשר מחסום נוסף שנקרא PD-1. תכונה זו הופכת את מעכבי ה- LAG-3 לחלשים יותר לטיפול בסרטן נגד סרטן מאשר טיפולי נוגדנים המעכבים PD-1 שהפכו לעמוד התווך, אך ככל הנראה טוב יותר כאשר מערכת החיסון פעילה יתר, ודיכוי תאי T ממוקד נדרש להשפעה בטוחה.
בהתבסס על גילוים של התפקיד הקריטי של קרבת TCR בתפקוד LAG-3, צוות המחקר עיצב מולקולה האוכפת את קרבת ה- LAG-3/TCR להשגת עיכוב TCR תלוי LAG-3 טוב יותר של תגובות תאי T. הנוגדן "הדו-ספציפי" שלהם החזיק את LAG-3 ואת קולטן תאי ה- T יחד חזק יותר מ- MHC-II, ומבלי תלוי בו.
הנוגדן הדו-ספציפי של המחברים הנוכחיים, שנקרא משתיק או חתיכות תאי T של LAG-3/TCR, דיכא את תגובות תאי T בעוצמה והפחיתו נזק דלקתי לתאים המייצרים אינסולין (אינסוליטיס) בעכברים שטופלו בביטס עם גרסה של סוג 1. במודלים אוטואימוניים של דלקת כבד, הטיפול ביבס הפחית את הסתננות תאי T ונזק בכבד.
עם דגמי מחלות הסוכרת והפטיטיס המונעים ברובם על ידי סוג אחד של תאי T (CD8+), הצוות השתמש גם במודל עכבר של טרשת נפוצה הידועה כמונעת על ידי סוג תאי T עיקרי שני (CD4+). הצוות טיפל בעכברים המועדים לפיתוח טרשת נפוצה עם חתיכות מונעות לטווח קצר לפני הופעת תסמיני המחלה, ועכברים שטופלו ביטים הפחיתו את המחלה במידה סטנדרטית.
"המחקר שלנו מקדם את ההבנה שלנו בביולוגיה של LAG-3 ועשוי לטפח עיצובים טיפוליים מבוססי קרבה יותר, מונחים במרחב, כמו קטעים כחיסון למחלות אנושיות אחרות", אמרה הסופרת הראשונה ג'יה אתה, מדענית מחקר במעבדה של ד"ר וואנג.
יחד עם ד"ר וואנג, מחברי המחקר המקבילים היו ג'ק וויי צ'ן מהמחלקה לביולוגיה תאים ומחלקה לקרדיולוגיה בבית הספר השני של בית החולים האוניברסיטאי ג'ג'יאנג בסין; כמו כן ג'יז'ונג לו ממעבדת המפתח הממלכתית לוויסות והתערבות אפיגנטית, המכון לביופיזיקה, האקדמיה הסינית למדעים.
גם מחברים אחרים מבית הספר לרפואה של ניו יורק גרוסמן היו ג'יה ליו, קיאו לו, קונור ג'יימס, ראיין פוסטר ואריק ראו במחלקה לפתולוגיה בבית הספר לרפואה באוניברסיטת ניו יורק; מנג-ג'ו לין וקתרין פיי-ג'ו לו במחלקה לכירורגיה פלסטית של הנסג'ור. ומייקל קמר בליבת המיקרוסקופיה, המחלקה לטכנולוגיות מחקר מתקדמות, ושוחי קואיד של המרכז לסרטן פרלמוטר. תרמו גם תרומות חשובות היו הוי צ'ן במעבדת המפתח הממלכתית לוויסות והתערבות אפיגנטית, המכון לביופיזיקה, האקדמיה הסינית למדעים, ויונג ג'אנג מהאקדמיה למדעים באוניברסיטת הסינית; וויי הו וג'י גאו בבית החולים המסונף השני, בית הספר לרפואה באוניברסיטת ג'ג'יאנג; ווייווי יין במעבדה המפתח להנדסה ביו -רפואית של משרד החינוך, המכללה להנדסה ביו -רפואית ומדעי מכשירים, גם באוניברסיטת ג'ג'יאנג.
המחקר נתמך בעיקר על ידי פרס קידום תרגום של ג'ודית וסטיוארט קולטון למרכז אוטומטי בחיסון ב- NYU Langone Health. כמו כן מימון המחקר היה מענק תמיכה במרכז הסרטן P30CA016087, NIH Grant S10OD021727, NYU Melanoma Spore ו- NIH R37CA273333, ומענק NIH/NIAMS T32 (AR069515-07). חלק הניתוח הביופיזי של עבודה זו נתמך גם על ידי מענקים מרובים של יסודות המדע הלאומיים של סין (32090044, T2394512, 32200549 ו- T2394511).
ד"ר וואנג, DU ואתה רשום כממציאים של פטנטים ממתינים הקשורים למחקר. NYU Langone Health ו- Technology Thessions & Ventures הקימו חברת סטארט -אפ קשורה, Remunix Inc., עם ד"ר וואנג כמייסד ובעלי מניות, לרישיון ומסחור של הפטנטים. בנוסף, ד"ר וואנג משמש כיועץ לגנומיקה של שורש, בריסטול מאיירס סקוויב, LAV, רג'נרון והנמי. ד"ר קויד דיווח על תחומי עניין באתון טיפולים ורווליה ביו לא קשורים למחקר זה. מערכות יחסים אלה מנוהלות בהתאם למדיניות של NYU Langone Health.
