תרופות רבות לבני אדם יכולות לעכב ישירות את הצמיחה ולשנות את תפקוד החיידקים המהווים את המיקרוביום של המעי שלנו. חוקרי EMBL היידלברג גילו כעת כי השפעה זו מצטמצמת כאשר חיידקים יוצרים קהילות.
במחקר ראשון מסוגו, חוקרים מקבוצות Typas, Bork, Zimmermann ו-Savitski של EMBL Heidelberg, ובוגרי EMBL רבים, כולל קיראן פאטיל (MRC Toxicology Unit Cambridge, UK), Sarela Garcia-Santamarina (ITQB, פורטוגל). ), André Mateus (אוניברסיטת Umeå, שבדיה), כמו גם ליסה מאייר ואנה ריטה ברוצ'אדו (אוניברסיטת טובינגן, גרמניה), השוו מספר רב של אינטראקציות בין תרופות למיקרוביום בין חיידקים שגדלו בבידוד לבין אלה שחלקים מקהילה מיקרוביאלית מורכבת. ממצאיהם פורסמו לאחרונה בכתב העת תָא.
לצורך המחקר שלהם, הצוות חקר כיצד 30 תרופות שונות (כולל אלו המכוונות למחלות זיהומיות או לא מדבקות) משפיעות על 32 מינים שונים של חיידקים. 32 המינים הללו נבחרו כמייצגים של מיקרוביום המעי האנושי בהתבסס על נתונים זמינים על פני חמש יבשות.
הם גילו שכאשר הם ביחד, חיידקים מסוימים עמידים לתרופות מציגים התנהגויות קהילתיות המגנות על חיידקים אחרים הרגישים לתרופות. התנהגות 'הגנה צולבת' זו מאפשרת לחיידקים רגישים כל כך לגדול כרגיל כשהם נמצאים בקהילה בנוכחות תרופות שהיו הורגות אותם אילו היו מבודדים.
"לא ציפינו לכל כך הרבה חוסן", אמרה סרלה גרסיה-סנטמרינה, פוסט-דוקטורט לשעבר בקבוצת Typas ומחברת הראשונה של המחקר, כיום מובילת קבוצה ב- Instituto de Tecnologia Química e Biológica (ITQB), Universidade Nova דה ליסבואה, פורטוגל. "היה מפתיע מאוד לראות שבעד מחצית מהמקרים שבהם זן חיידקי הושפע מהתרופה כאשר הוא גדל לבדו, הוא נותר לא מושפע בקהילה".
לאחר מכן החוקרים חפרו עמוק יותר לתוך המנגנונים המולקולריים שעומדים בבסיס ההגנה הצולבת הזו. "החיידקים עוזרים זה לזה על ידי לקיחת או פירוק התרופות", הסביר מייקל קון, מדען צוות המחקר בקבוצת בורק ושותף ראשון במחקר. "אסטרטגיות אלו נקראות ביו-הצטברות וביו-טרנספורמציה בהתאמה".
ממצאים אלו מראים שלחיידקי המעי יש פוטנציאל גדול יותר להפוך ולצבור תרופות מרפא ממה שחשבו בעבר".
מיכאל צימרמן, ראש קבוצה ב-EMBL היידלברג ואחד ממשתפי המחקר
עם זאת, יש גם גבול לכוח הקהילה הזה. החוקרים ראו שריכוזי תרופות גבוהים גורמים לקריסת קהילות מיקרוביום ולאסטרטגיות ההגנה הצולבת מוחלפות ב'רגישות צולבת'. ברגישות צולבת, חיידקים שבדרך כלל יהיו עמידים לתרופות מסוימות הופכים רגישים אליהם כשהם נמצאים בקהילה – ההיפך ממה שראו המחברים קורה בריכוזי תרופות נמוכים יותר.
"משמעות הדבר היא שהרכב הקהילה נשאר חזק בריכוזי תרופות נמוכים, שכן חברי קהילה בודדים יכולים להגן על מינים רגישים", אמר נאסוס טיפאס, מנהיג קבוצת EMBL ומחבר בכיר של המחקר. "אבל, כאשר ריכוז התרופות עולה, המצב מתהפך. לא רק שמינים נוספים הופכים רגישים לתרופה ויכולת ההגנה הצולבת יורדת, אלא גם צצות אינטראקציות שליליות, המעוררות רגישות לחברי קהילה נוספים. אנו מעוניינים להבין את טבעם של מנגנוני רגישות צולבים אלה בעתיד."
בדיוק כמו החיידקים שהם חקרו, גם החוקרים נקטו אסטרטגיה קהילתית למחקר זה, תוך שילוב כוחותיהם המדעיים. קבוצת Typas הם מומחים בגישות מיקרוביום ומיקרוביולוגיה ניסיוניים בעלי תפוקה גבוהה, בעוד שקבוצת בורק תרמה במומחיותה בביואינפורמטיקה, קבוצת צימרמן ערכה מחקרים מטבולומיים, וקבוצת סביצקי ערכה את ניסויי הפרוטאומיקה. בין משתפי פעולה חיצוניים, קבוצתו של בוגר EMBL קירן פאטיל ביחידת הטוקסיקולוגיה של מועצת המחקר הרפואי, אוניברסיטת קיימברידג', בריטניה, סיפקה מומחיות באינטראקציות של חיידקי מעיים ואקולוגיה מיקרוביאלית.
כניסוי צופה פני עתיד, המחברים השתמשו גם בידע החדש הזה של אינטראקציות הגנה צולבות כדי להרכיב קהילות סינתטיות שיוכלו לשמור על ההרכב שלהן שלם לאחר טיפול תרופתי.
"מחקר זה מהווה קפיצת מדרגה להבנת האופן שבו תרופות משפיעות על מיקרוביום המעיים שלנו. בעתיד, אולי נוכל להשתמש בידע הזה כדי להתאים מרשמים להפחתת תופעות הלוואי של התרופה", אמר פאר בורק, ראש קבוצה ומנהל ב-EMBL Heidelberg. "לקראת מטרה זו, אנו גם חוקרים כיצד אינטראקציות בין המינים מעוצבות על ידי חומרים מזינים, כך שנוכל ליצור מודלים טובים עוד יותר להבנת האינטראקציות בין חיידקים, תרופות והמארח האנושי", הוסיף פאטיל.
