בגילוי תרופות, פירוק חלבון ממוקד הוא שיטה שמבטלת באופן סלקטיבי חלבונים הגורמים למחלות. צוות מדענים מאוניברסיטת קליפורניה, ריברסייד השתמש בגישה חדשנית כדי לזהות מפרקי חלבון המכוונים ל-Pin1, חלבון המעורב בהתפתחות סרטן הלבלב.
הצוות מדווח היום ב הליכים של האקדמיה הלאומית למדעים שהיא עיצבה סוכנים שלא רק נקשרים בחוזקה ל-Pin1 אלא שנועדו לגרום לאי-יציבות ולפירוק הסלולרי שלו -; ממצא שעשוי לסלול את הדרך לטיפולים חדשים בסרטן.
בהנהגתו של מאוריציו פלצ'יה, פרופסור למדעי ביו-רפואה בבית הספר לרפואה של UCR, הצוות מצא שהמחטבים, שיוצרו במעבדה, פועלים כמו "מוטות עורף" הפותחות את המבנה של Pin1, מה שהופך אותו לפחות יציב.
"אסטרטגיית ה'מוט המולקולרית' הזו היא שיטה מבטיחה בפוטנציה לגילוי תרופות ופרמקולוגיה", אמר פלצ'יה, בעל הקתדרה לחקר הסרטן ב-UCR של Daniel Hays. "הסוכנים שלנו המכוונים ל-Pin1 לא רק נקשרים בצורה חזקה ל-Pin1, אלא גם מערערים אותו, וחוסר היציבות הזה מוביל לפירוקו על פני קווי תאים סרטניים אנושיים שונים. אסטרטגיה זו יכולה להציע מסלול נוסף לפיתוח חומרים שיכולים לכוון ולפרק בצורה יעילה יותר חלבונים מזיקים".
העניין של החוקרים בחקר Pin1 היה כפול. הם רצו לזהות מולקולות חזקות שיכולות לבזות את Pin1. הם גם רצו לחקור את התפקיד של Pin1 בשיח ההצלבה בין תאי סרטן הלבלב למיקרו-סביבה של הגידול -; מקרופאגים ופיברובלסטים הקשורים לסרטן -; שבו סיכה 1 באה לידי ביטוי גם. מקרופאגים הם סוג של תאי דם לבנים. פיברובלסטים הקשורים לסרטן הם תאים הממלאים תפקיד מפתח בהתפתחות והתקדמות של גידולים.
Pin1 הוא אנזים הפועל במהירות המעורב בתהליכים תאיים רבים ומעורב ביצירת גידולים. זה בא לידי ביטוי יתר בגידולים רבים והמחסור בו מדכא באופן משמעותי את התקדמות הסרטן. רמת הביטוי שלו גבוהה בהרבה בפיברובלסטים הקשורים לסרטן ובתאי סרטן הלבלב.
סרטן הלבלב קשה במיוחד לטיפול מכיוון שרקמה סיבית גבוהה מכסה תאי סרטן לבלב. כתוצאה מכך, קשה לטיפולים להגיע ביעילות לתאי סרטן הלבלב. אנו רוצים להבין את ההצלבה בין פיברובלסטים הקשורים לסרטן ותאי סרטן הלבלב. אנו מאמינים ש-Pin1 עשוי למלא תפקיד מרכזי בהצלבה זו".
מאוריציו פלצ'יה, פרופסור למדעי ביו-רפואה, בית הספר לרפואה של UCR
פלצ'יה הסביר שאם הצוות שלו יכול להרוג פיברובלסטים הקשורים לסרטן באמצעות עיכוב Pin1, אז יתכן שתאי סרטן הלבלב יהיו רגישים יותר לחומרים אנטי סרטניים. הקושי עד עכשיו, אמר פלצ'יה, היה כיצד להשיג מעכבי Pin1 חזקים וסלקטיביים שיכולים לחדור לפיברובלסטים ו/או תאים סרטניים הקשורים לסרטן, ובמקביל, לחסום את תפקוד Pin1, ואולי לחסל את Pin1 לחלוטין על ידי השראתו. הַשׁפָּלָה.
"המדרדר המולקולרי שלנו, 'המוט', פותח את המבנה של Pin1, המטרה שלו", אמר פלצ'יה. "אנחנו נרגשים מהמנגנון הזה כי אנחנו מאמינים שהוא ייחודי ויכול להיות ישים למטרות תרופות אחרות. גרימת הפירוק התאי שלו היא דרך יעילה הרבה יותר לנטרל את הפעילות של אנזים אונקוגני המובע יתר על המידה מאשר פשוט לעכב אותו".
פלצ'יה משתפת פעולה עם חוקרים בעיר התקווה במסגרת מענק שיתופי של המכון הלאומי לסרטן העוסק בפערים בריאותיים בחקר הסרטן. המאמץ יעריך עד כמה המדרדרים המולקולריים שצוות פלצ'יה זיהה מעכבים פיברובלסטים הקשורים לסרטן בחולים שנפגעו מסרטן הלבלב וסוגי סרטן אחרים במערכת העיכול.
"שיתוף הפעולה שלנו היה רוצה לראות אם נוכל לתת תרופות אלה לחולי סרטן הלבלב או לחולים אחרים המפתחים גרורות פריטונאליות, אשר קשורות לעתים קרובות לפעילות פיברובלסט הקשורה לסרטן," אמר פלצ'יה. "בסופו של דבר, אנו מקווים לפתח את הסוכנים שלנו לטיפולים חדשים בסרטן בשיתוף פעולה זה."
לפי פלצ'יה, ייתכן שחברות התרופות יפתחו תרופות שיכולות לגרום הן לחוסר יציבות של המטרה והן לפירוק שלה.
"זוהי שיטת יעד פוטנציאלית חדשה לתרופות עתידיות", אמר. "כמו כן, מעכבי Pin1 שיכולים לגרום לפירוק Pin1 ביעילות רבה יכולים להיות בעלי השפעה גדולה במספר סוגי סרטן, ולא רק בסרטן הלבלב, בגלל השפעתם על פיברובלסטים הקשורים לסרטן."
לפלצ'יה הצטרפו למחקר ג'וליה אלבורגיה, המחברת הראשונה של המאמר, ופארימה אודופולקול, שעובדות במעבדתו; ואייזק רודריגז וגרגור בלהה. רודריגז עובד במעבדה של בלהה.
המחקר נתמך בחלקו על ידי מענקים מהמכונים הלאומיים לבריאות.
כותרת המאמר היא "השפלה ממוקדת של Pin1 על ידי תרכובות מפרות יציבות של חלבון".
