עיתון מערכת חדש פורסם ב מדע אונקו (כרך 11) ב-25 באפריל 2024, שכותרתו "הזדמנויות טיפוליות לקרצינומות אורותליאליות שעברו היפר-מוטציה מעבר לאימונותרפיה".
במאמר מערכת חדש זה, חוקר יואניס א. ווטסדאקיס מבית החולים סולט אזור ובית הספר לרפואה של צפון אונטריו דן בנטל המוטציה בגידול (TMB) – סמן ביולוגי קליני חדשני לחיזוי תגובת אימונותרפיה של מעכבי נקודת ביקורת על פני סוגי סרטן. TMB גבוה שימש כאינדיקציה אגנוסטית לגידול לטיפול במעכב PD-1 pembrolizumab. TMB גבוה קשור גם לפגמים בחלבוני תיקון אי-התאמה (MMR) המייצרים את הפנוטיפ של חוסר יציבות מיקרו-לוויינים (MSI), שהוא גם סמן ביולוגי של תגובה למעכבי נקודת ביקורת חיסונית.
"עם זאת, שני הסמנים הביולוגיים אינם מושלמים ולא כל סוגי הסרטן עם פנוטיפ TMB או MSI גבוה מגיבים לאימונותרפיה".
הסיבה לתופעה זו עשויה להיות קשורה לשינויים נוספים הקיימים בחלק מהגידולים עם TMB גבוה או עשויה לנבוע מהבדלים בסביבה החיסונית של סוגי סרטן מגוונים. לעומת זאת, לחלק מהגידולים ללא שינויי MMR יש TMB גבוה, וההיפר-מוטציה שלהם, הנובעת מפגמים אחרים, כגון מוטציות פתוגניות של הגהה פולימרז אפסילון (POLE), עדיין עשויה להוביל לרגישות אימונותרפיה. תת-קבוצה של קרצינומות urothelial היא בעלת TMB גבוה. לקרצינומות אורותליאליות עם TMB גבוה יש רק לעתים נדירות מוטציות של חלבון MMR או POLE, אך הן מציגות שינויים נוספים בתדירות גבוהה יותר מאשר סרטן עם TMB נמוך, כולל מוטציות במספר גורמים אפיגנטיים.
"גישות קומבינטוריות המבוססות על אימונותרפיה והכוונה לפגמים מולקולריים נוספים, הקיימים בקרצינומות urothelial, טומנות בחובן את התקווה לטיפול מוצלח בתת-הקבוצה של קרצינומות urothelial עמידות למעכבי נקודת ביקורת עם TMB גבוה ושל קרצינומות urothelial עם TMB נמוך."
