מחלת האלצהיימר ידועה לשמצה בטירוף מקצבי היומיום של החולים. לילות חסרי מנוחה עם מעט שינה ונמנום מוגבר במהלך היום הם אינדיקטורים מוקדמים להתפרצות המחלה, בעוד שקיעה, או בלבול מאוחר יותר במהלך היום, אופייניות לשלבים מאוחרים יותר של המחלה. תסמינים אלו מצביעים על קשר בין התקדמות המחלה לבין המערכת הצירקדית – השעון הפנימי של הגוף השולט במחזור השינה והערות שלנו – אך מדענים לא ידעו את טבעו המלא של הקשר.
חוקרים מבית הספר לרפואה של אוניברסיטת וושינגטון בסנט לואיס הראו כעת בעכברים שהמקצבים הצירקדיים בתוך תאי מוח מסוימים מופרעים במחלת אלצהיימר בדרכים שמשנות כיצד ומתי מאות גנים מווסתים תפקודים מרכזיים במוח.
הממצאים, שפורסמו ב-23 באוקטובר ב-Nature Neuroscience, מצביעים על כך ששליטה או תיקון של מקצבי היממה הללו יכולים להיות דרך פוטנציאלית לטיפול במחלה.
ישנם 82 גנים הקשורים לסיכון למחלת אלצהיימר, ומצאנו שהקצב הצירקדי שולט בפעילות של כמחצית מהם".
אריק ס. מוסיק, MD, PhD, מוביל מחקר, פרופסור שרלוט ופול הגמן לנוירולוגיה ב-WashU Medicine
בעכברים המדגימים מחלת אלצהיימר, דפוסי הפעילות היומיומיים האופייניים של אותם גנים שונו. "הידיעה שהרבה מהגנים האלו מאלצהיימר מווסתים על ידי הקצב הצירקדי נותנת לנו את ההזדמנות למצוא דרכים לזהות טיפולים טיפוליים כדי לתמרן אותם ולמנוע את התקדמות המחלה".
Musiek, המנהל המשותף של המרכז למקצבים ביולוגיים ושינה (COBRAS) ב-WashU Medicine ונוירולוג המתמחה בהזדקנות ודמנציה, אמר ששינויים בדפוסי השינה הם בין החששות השכיחים ביותר שדווחו לו על ידי מטפלים בחולי אלצהיימר. הוא ועמיתיו הראו בעבר שהשינויים הללו מתחילים באלצהיימר שנים לפני אובדן זיכרון מתגלה. הוא ציין כי בנוסף ליצירת עומסים על המטפלים והמטופלים, דפוסי שינה משובשים מייצרים מתחים ביולוגיים ופסיכולוגיים שמאיצים את התקדמות המחלה.
שבירת לולאת המשוב הזו דורשת זיהוי מקורותיה. השעון הצירקדי של הגוף נחשב לפעול על 20% מכל הגנים בגנום האנושי, וקובע מתי הם נדלקים או מכבים כדי לנהל תהליכים כולל עיכול, מערכת החיסון ומחזור השינה-ערות שלנו.
Musiek זיהה בעבר חלבון ספציפי, YKL-40, המשתנה על פני המחזור הצירקדי ומווסת רמות תקינות של חלבון עמילואיד במוח. הוא מצא שיותר מדי של YKL-40, שקשור לסיכון לאלצהיימר בבני אדם, מוביל להצטברות עמילואיד, הצטברות שהיא סימן היכר של המחלה הנוירודגנרטיבית.
עמילואיד משבש את תפקודי המוח הקצביים
האופי המחזורי של תסמיני אלצהיימר מצביע על כך שיש יותר חלבונים מווסתים ביממה והגנים הקשורים אליהם מעורבים מעבר ל-YKL-40. אז במחקר האחרון הזה, Musiek ועמיתיו בחנו ביטוי גנים במוחם של עכברים עם הצטברויות של חלבוני עמילואיד המחקים שלבים מוקדמים של אלצהיימר, כמו גם אלה של בעלי חיים בריאים וצעירים ועכברים מבוגרים ללא הצטברות עמילואיד. המדענים אספו רקמות במרווחים של שעתיים על פני 24 שעות ולאחר מכן ביצעו ניתוח של הגנים שהיו פעילים בשלבים מסוימים של המחזור הצירקדי.
הם גילו שהצטברויות העמילואיד זרקו את המקצבים היומיומיים של מאות גנים בתאי מוח הידועים כמיקרוגליה ואסטרוציטים בדרכים שונות ממה שגרמה להזדקנות בלבד. מיקרוגליה הם חלק מהתגובה החיסונית של המוח, ומנקות חומרים רעילים ותאים מתים, בעוד לאסטרוציטים יש תפקידים בתמיכה ובשמירה על התקשורת בין נוירונים. הגנים המושפעים מעורבים בדרך כלל בסיוע לתאי מיקרוגליה לפרק חומרי פסולת מהמוח, כולל עמילואיד.
ההפרעה הצירקדית אמנם לא סגרה לחלוטין את הגנים המדוברים, אבל היא הפכה רצף מסודר של אירועים לפרשת פיזור שעלולה לפגוע בסינכרוניות האופטימלית של תפקוד תאי המוח, כמו ניקוי עמילואיד.
בנוסף, החוקרים מצאו שנוכחות עמילואיד כאילו יצרה מקצבים חדשים במאות גנים שאין להם בדרך כלל דפוס פעילות צירקדי. רבים מהגנים מעורבים בתגובה הדלקתית של המוח לזיהום או לחוסר איזון כמו הצטברות רובד עמילואיד.
מוסיק אמר שבסך הכל הממצאים מצביעים על חקירת טיפולים המכוונים למחזורים צירקדיים במיקרוגליה ובאסטרוציטים כדי לתמוך בתפקוד בריא של המוח.
"יש לנו הרבה דברים שאנחנו עדיין צריכים להבין, אבל היכן שהגומי פוגש את הכביש מנסה לתמרן את השעון בדרך כלשהי, לחזק אותו, להחליש אותו או לכבות אותו בסוגי תאים מסוימים", אמר. "בסופו של דבר, אנו מקווים ללמוד כיצד לייעל את המערכת הצירקדית כדי למנוע הצטברות עמילואיד והיבטים אחרים של מחלת האלצהיימר".
Sheehan PW, Fass S, Sapkota D, Kang S, Hollis HC, Lawrence JH, Anafi RC, Dougherty JD, Fryer JD, Musiek ES. אטלס ביטוי גן circadian גליאלי חושף את סוג התא ותכנות מחדש ספציפיות למחלה בתגובה לפתולוגיה של עמילואיד או להזדקנות. מדעי המוח בטבע. 23 באוקטובר 2025. DOI: 10.1038/s41593-025-02067-1.
מחקר זה מומן על ידי המכון הלאומי להזדקנות (R01AG054517, T32AG058518), המכון הלאומי להפרעות נוירולוגיות ושבץ (R01NS102272) והמכונים הלאומיים לבריאות (R00AG061231).
