קרצינומה של הפטוצלולרי (HCC) היא סרטן הכבד הראשוני הנפוץ ביותר וגורם מוביל למקרי מוות הקשורים לסרטן ברחבי העולם. בעוד שגורמים סביבתיים וגנטיים תורמים ל- HCC, הגדלת הראיות מצביעה על הפרעה אפיגנטית כמניע מרכזי בהפטוקארצינוגנזה. מאמר סקירה זה שפורסם ב Egastroenterology בוחן באופן שיטתי את המנגנונים האפיגנטיים המעורבים בפתוגנזה של HCC, ומספקים מבט מקיף כיצד שינויים אלה תורמים להתחלת הגידול, להתקדמות ולהתנגדות לטיפול.
מתילציה של DNA, ובמיוחד תוספת של קבוצת מתיל למיקום 5 'של ציטוזין באיי CpG, ממלאת תפקיד קריטי בוויסות ביטוי הגנים. ב- HCC, מתילציה של DNA סוטה תורמת הן להשתקה של גנים מדכאי גידולים והן להפעלת אונקוגנים:
(1) היפר -מתילציה של מדכאי גידולים: גנים כמו CDKN2A, RASSF1A ו- SOCS1 הם לעתים קרובות היפר -מתילציה ב- HCC, מה שמוביל לאובדן תפקוד בנתיבים המווסתים את מחזור התאים ואפופטוזיס.
(2) hypomethylation גלובלי: תופעה זו משפיעה על יציבות הגנום ועלולה להפעיל אלמנטים ואונקוגנים הניתנים להחלפה.
המאמר מדגיש כי שינויי מתילציה אלה יכולים להתרחש מוקדם במהלך הפטוקארצינוגנזה, מה שהופך אותם לסמנים ביולוגיים מבטיחים לגילוי מוקדם.
חלבוני היסטון עוברים שינויים שלאחר התרגום כמו אצטילציה, מתילציה, זרחן ואוביקוויטציה, המווסתים ביחד את מבנה הכרומטין וביטוי הגנים:
(1) היסטון אצטילציה/deacetylation: Histone acetyltransferases (כובעים) ו- Histone deacetylases (HDACs) מודים לעיתים קרובות ב- HCC. ביטוי יתר של HDAC מוביל לעיבוי כרומטין ולהשתקת גנים של מדכאי גידולים.
(2) מתילציה של היסטון: גם מתילציה של היסטון סוטה. הסקירה מדגישה כי היסטון מתילטרנספרזות כמו EZH2 מווסתות לרוב ב- HCC, ותורמות לדיכוי תעתיק של גנים המעורבים בדיכוי הגידול.
שינויים אלה מחזקים את הפנוטיפ הממאיר ומשפיעים על היענות טיפולית.
RNAs ללא קידוד (NCRNAs), כולל מיקרו -רנ"א (miRNAs), RNAs ארוכים ללא קידוד (lncRNAs) ו- RNAs מעגליים (circRNAs), התגלו כשחקני מפתח בפתוגנזה של HCC:
(1) מיקרו-רנ"א: הפרעה של miRNA כמו miR-122, miR-221 ו- miR-21 מווסתת מסלולי איתות כולל Wnt/β-catenin, PI3K/AKT ו- TGF-β, שהם מכריעים בהתקדמות סרטן הכבד.
(2) RNAs ארוכים ללא קידוד: lncRNA כמו HULC, MALAT1 ו- HOTAIR מתבטאים יתר על המידה ב- HCC ומשמשים כנהגים אונקוגניים על ידי ספוג miRNAs מדכאי גידול או אינטראקציה עם משתני כרומטין.
(3) RNAs מעגליים: circRNA תורמים לספוגי מירנה ומעורבים בוויסות התפשטות התאים והגרורות.
חשוב לציין כי NCRNAs אלה לא רק פועלים כוויסות אלא גם מחזיקים פוטנציאל כסמנים ביולוגיים לאבחון ופרוגנוזה.
הסקירה מדגישה את יחסי הגומלין בין שינויים אפיגנטיים שונים ב- HCC. לדוגמה, NCRNAs יכולים להשפיע על מתילציה של DNA ועל שינויים בהיסטון, ואילו שינויי היסטון יכולים לווסת את התמלול של גנים ncRNA. רשת מחוברת זו בזו מגבירה את ההשפעות האונקוגניות של הפרעה אפיגנטית ועשויה להסביר את ההטרוגניות והאגרסיביות של HCC, מה שהופך אותם למועמדים לסמנים ביולוגיים ולא פולשניים וטיפול רפואי:
(1) לוחות מתילציה של DNA: שברי DNA מתיליים המסתובבים יכולים לשמש אינדיקטורים מוקדמים ל- HCC.
(2) פרופילי ncRNA: רמות פלזמה של miRNAs ספציפיים ו- lncRNA מתואמים עם שלב הגידול, גרורות והישרדות מטופלים.
(3) מעכבי DNMT: סוכנים כמו 5-Azacytidine ו- Decitabine משחזר את ביטוי מדכאי הגידול על ידי DNA של Demethylating.
(4) מעכבי HDAC: Vorinostat ו- Belinostat מראים הבטחה בהפעלה מחדש של גנים מושתקים ושיפור הרגישות לאימונותרפיה וכימותרפיה.
(5) מיקוד ל- NCRNAs: אוליגונוקלאוטידים אנטי-סנס וחיקוי miRNA מפותחים כדי לשנות את התפקוד של NCRNAs אונקוגניים או מדכאים לגידול.
עם זאת, אתגרים נותרו במיטוב המסירה, הספציפיות והבטיחות של טיפולים אלה. בעוד שתחום האפיגנטיקה של סרטן התקדם משמעותית, נותרו מספר פערים:
(1) היעדר ניסויים קליניים בקנה מידה גדול: מרבית הממצאים הם פרה-קליניים; יש צורך במחקרים גדולים כדי לאמת את התועלת הקלינית.
(2) פלסטיות אפיגנטית: גידולים יכולים להסתגל לטיפולים אפיגנטיים, מה שמוביל להתנגדות.
(3) שילוב עם Multi-MICS: שילוב של נתונים אפיגנומיים עם טרנסקריפטומיקה ופרוטאומיקה עשוי לשפר את הדיוק באבחון וטיפול.
לסיכום, סקירה זו מדגישה את התפקיד המרכזי של שינויים אפיגנטיים בקרצינומה של הפטוצלולרי, המקיף מתילציה של DNA, שינויים בהיסטון ו- RNAs שאינם מקודדים. מנגנונים אלה לא רק תורמים להתחלה ולהתקדמות של HCC, אלא גם מייצגים דרכים מבטיחות להתפתחות אבחנתית, פרוגנוסטית וטיפולית. ככל שההבנה שלנו בנוף האפיגנטי מעמיקה, תרגום תובנות אלה על תרגול קליני עשוי לסלול את הדרך להתערבויות מדויקות ויעילות יותר בניהול HCC.
