צוות מדענים במכון גרוואן למחקר רפואי גילה כי הפעלה של מסלול מתח גורם לתאי סרטן השד ER+ להתעלם מאותות לחץ, ומאפשר להם להתחמק מהטיפול.
מחקר שהובל על ידי חוקרים במכון גרוואן למחקר רפואי חשף מדוע כמה סרטן השד הופכים עמידים בפני הטיפול, ועלולה לפתוח את הדלת לטיפולים יעילים יותר לחולים.
פורסם היום ב Journal of Experipal and Clinical Scance Researchהמחקר מגלה כיצד הפרעה במערכת תגובת לחץ סלולרית הכוללת את מסלול JNK מאפשרת תאי סרטן השד של קולטן אסטרוגן (ER+) כדי להתחמק מהטיפול.
ER+ סרטן השד מהווה כ -70% מכל האבחנות בסרטן השד. למרות שלעתים קרובות נחשב לפרוגנוזה טובה יותר מאשר סוגים אחרים של סרטן שד, הוא עדיין מהווה יותר מ -2000 מקרי מוות בשנה באוסטרליה. ברוב המקרים, תמותה זו נגרמת כתוצאה מהתנגדות לטיפולים אנדוקריניים, מה שמוביל להישנות גרורתית לאחר מה שנראה כטיפול ראשוני מוצלח.
לאחרונה אושרו מעכבי CDK4/6 בשילוב עם טיפול אנדוקריני כטיפול קו ראשון לחולי סרטן שד בסיכון גבוה באוסטרליה. בעוד ששילוב זה שיפר משמעותית את שיעורי ההישרדות, חלק מהמטופלים עדיין לא מגיבים, והמנגנונים המדויקים העומדים מאחורי התנגדות לתרופות נותרו לא ברורים. הבנת מנגנונים אלה היא אפוא מכריעה לשיפור התוצאות.
השתקת מערכת תגובת הלחץ של התא
מסלול JNK פועל כמו מערכת אזעקה סלולרית – כאשר התאים חווים לחץ, כמו מטיפולי סרטן, זה עוזר להפעיל תהליכים שהורגים את התאים הפגועים או למנוע מהם להתחלק. צוות המחקר מצא שכאשר מסלול זה מופעל, תאי סרטן מפתחים עמידות לשילוב של טיפול אנדוקריני ומעכבי CDK4/6.
מחבר המחקר הראשי, פרופסור חבר ליז קלדון, אומר כי ברור שהמסלול ממלא תפקיד מכריע באופן בו תאי סרטן מגיבים: "זיהינו מנגנון העומד מאחורי התנגדות לטיפול בסרטן השד ER+. כאשר גנים מרכזיים במסלול זה, כולל אחד שנקרא MAP2K7אינם פועלים כראוי, תאי סרטן השד כבר לא מקבלים את ההודעה כדי להפסיק לצמוח או למות, אפילו כאשר נפגעים בטיפול. "
מגילוי מעבדה ועד השפעה פוטנציאלית
כדי לזהות אילו גנים משפיעים על תגובת הטיפול, הצוות ביצע מסך CRISPR רחב גנום, בו כל גן בגנום מכובה באופן שיטתי.
כאשר הפילנו גנים המעורבים במסלול JNK, תאי סרטן המשיכו לצמוח למרות הטיפול. תאים אלה התפשטו גם כדי ליצור גרורות נוספות במודלים פרה -קליניים. "
ד"ר שרה אלכסנדרו, המחבר הראשון של המחקר
כדי לאמת את הממצאים, הם ניתחו דגימות גידול של 78 חולים עם סרטן שד ER+ שקיבלו טיפול. אלה שגידוליהם היו בעלי פעילות נמוכה של מסלול JNK היו פחות סבירים להגיב היטב.
"ככל שהשילוב של טיפול אנדוקריני ומעכבי CDK4/6 הופך לשימוש נרחב יותר לסרטן השד, רופאים זקוקים בדחיפות דרכים לזהות מי נמצא בסיכון הגבוה ביותר להתקדמות המחלה במהלך הטיפול שלהם", אומר פרופסור קלדון. "על ידי סינון לרמות פעילות JNK אצל אנשים עם סרטן שד ER+ בסיכון גבוה, יש לנו פוטנציאל לזהות את אלה שסביר להניח שלא יגיבו לטיפול משולב זה ולהפנות אותם במקום לטיפולים אחרים שעשויים להיות בעלי תוצאות בריאות טובות יותר."
מאתגר את ההבנה הקודמת
בעוד שמסלול JNK נחשב לעתים קרובות לקידום סרטן בהקשרים מסוימים, מחקר זה מראה שהוא יכול לשמש גם כמדכא גידולים בסרטן השד ER+.
"יותר מדי ומעט מדי פעילות JNK יכולה להיות בעייתית – בהקשר של תגובה לטיפול אנדוקריני ומעכבי CDK4/6, אובדן המסלול מזיק בבירור ליעילות הטיפול על ידי הנעת עמידות," אומר ד"ר אלכסנדרו.
הצוות בודק כעת אילו טיפולים אלטרנטיביים עשויים לעבוד עבור חולים עם פעילות מסלול נמוכה של JNK, בתקווה לפתח גישות טיפוליות המותאמות לקבוצה זו.
"המטרה הסופית היא להיות מסוגל לבדוק את הגידול של המטופל לפעילות JNK לפני הטיפול, ולאפשר לרופאים לבחור את הטיפול היעיל ביותר עבור כל פרט", אומר פרופסור חבר קלדון. "לאנשים עם מסלול JNK שלם, טיפול אנדוקריני משולב ועיכוב CDK4/6 סביר יותר להיות יעיל. עבור אחרים אנו עובדים על זיהוי טיפולים אלטרנטיביים."
מחקר זה נתמך בנדיבות על ידי הקרן הלאומית לסרטן השד, פרס אסתי לאודר פרס סרטן השד, מלגת ליסיה אוקיף, מרינה ריזו, סנטינה ריזו ויסמינה סאדיקי, מלגת מאוויס רוברטסון ומלגת RTP של ממשלת אוסטרליה.
"הקרן הלאומית לסרטן השד גאה שתמכה במחקר חשוב זה, שסלל את הדרך לאפשרויות טיפול מותאמות אישית ויעילות יותר לאנשים עם סרטן שד+ ER. תובנות כמו אלה מקרבות אותנו להבטיח שכל אדם יקבל את הטיפול המתאים להם", אומרת ד"ר ג'ולי בפורמטריה, מנהלת המנהלת, במחקר הקרן הלאומית לסרטן השד.
