חוקרים מאוניברסיטת טקסס MD Anderson Cancer Center הוכיחו ששיקום טיפולי של רמות 'צעירות' של תת-יחידה ספציפית של האנזים טלומראז יכול להפחית באופן משמעותי את הסימנים והתסמינים של הזדקנות במודלים פרה-קליניים. אם ממצאים אלו יאוששו במחקרים קליניים, עשויות להיות השלכות טיפוליות למחלות הקשורות לגיל כגון אלצהיימר, פרקינסון, מחלות לב וסרטן.
המחקר, שפורסם היום ב תָא, זיהה תרכובת מולקולה קטנה המשחזרת רמות פיזיולוגיות של טלומראז הפוך טרנסקריפטאז (TERT), שבדרך כלל מודחק עם תחילת ההזדקנות. תחזוקה של רמות TERT בדגמי מעבדה מיושנים הפחיתה את ההזדקנות התאית ואת דלקת הרקמות, דרבנה היווצרות נוירונים חדשים עם זיכרון משופר, ותפקוד עצבי-שרירי, שהגביר את הכוח והקואורדינציה.
החוקרים מראים כי TERT מתפקד לא רק כדי להאריך את הטלומרים, אלא גם פועל כגורם שעתוק כדי להשפיע על הביטוי של גנים רבים המכוונים נוירוגנזה, למידה וזיכרון, הזדקנות תאית ודלקת.
"הדחקה אפיגנטית של TERT משחקת תפקיד מרכזי בירידה התאית הנראית בתחילת ההזדקנות על ידי ויסות גנים המעורבים בלמידה, זיכרון, ביצועי שרירים ודלקת", אמר המחבר המקביל רונלד דפיניו, MD, פרופסור לביולוגיה של סרטן. "על ידי שחזור תרופתי של רמות TERT צעירות, תכנתנו מחדש את הביטוי של הגנים הללו, והביאו לשיפור קוגניציה וביצועי שרירים תוך ביטול סימני היכר הקשורים למחלות רבות הקשורות לגיל."
אובדן TERT קשור להזדקנות באמצעות מנגנונים מרובים
הזדקנות קשורה לשינויים אפיגנטיים שונים המשפיעים על ירידה תפקודית ופיזיולוגית. אחד מסימני ההזדקנות הוא קיצור הדרגתי של הטלומרים, מבני הקצה הכרומוזומליים שעוזרים לשמור על יציבותם. רדיקלים חופשיים יכולים גם לשנות ולפגוע ברצפי הטלומרים.
כאשר הטלומרים הופכים קצרים במיוחד או משתנים, הם מעוררים תגובה מתמשכת של נזק ל-DNA, מה שעלול להוביל להזדקנות תאים – תופעה שבה תאים משחררים גורמים דלקתיים שעלולים לגרום לנזק לרקמות, לעורר הזדקנות וסרטן.
טלומראז הוא קומפלקס חלבון האחראי לסינתזה והארכת הטלומרים. עם זאת, פעילותו מצטמצמת עם הזמן עקב ההשתקה האפיגנטית של TERTבמיוחד בהופעת הזדקנות טבעית או אלצהיימר ומחלות אחרות הקשורות לגיל.
מעבדת DePinho הראתה בעבר כי השבתת TERT גֵן in vivo הובילה להזדקנות מוקדמת, אשר ניתן היה לבטלה TERT הפעלה מחדש. החוקרים גם הבחינו שתאים מסוימים, כמו נוירונים ותאי לב, התחדשו מבלי לעבור את חלוקת התאים הנורמלית הנדרשת לסינתזה של טלומרים.
התצפיות שלהם הובילו אותם לשער של-TERT יש פונקציות אחרות מעבר לסינתזה של טלומרים ושרמות הטלומראז הכוללות היו חשובות בתהליך ההזדקנות. בהתבסס על ממצאים אלה, החוקרים, בראשות DePinho והסופר הראשון Hong Seok Shim, Ph.D., שאפו לפתח תרופה לשחזור רמות TERT.
מולקולה קטנה משחזרת את רמות ה-TERT, והופכת את סימני ההיכר של ההזדקנות
מסך בעל תפוקה גבוהה של למעלה מ-650,000 תרכובות זיהה תרכובת מפעילת TERT בעלת מולקולה קטנה (TAC) המבטלת אפיגנטית את TERT גן ומשחזר ביטוי פיזיולוגי הקיים בתאים צעירים.
במודלים פרה-קליניים המקבילים למבוגרים מעל גיל 75, טיפול ב-TAC במשך שישה חודשים הוביל להיווצרות נוירונים חדשים בהיפוקמפוס (מרכז הזיכרון) ולשיפור הביצועים במבחנים קוגניטיביים. בנוסף, חלה עלייה בגנים המעורבים בלמידה, בזיכרון ובביולוגיה סינפטית, בהתאם ליכולתו של TERT לקיים אינטראקציה ולשלוט בפעילותם של מתחמי גורמי שעתוק המווסתים גנים מגוונים.
טיפול ב-TAC גם הפחית באופן משמעותי את הדלקת – עלייה הקשורה לגיל בסמנים דלקתיים הקשורים למחלות מרובות – בדגימות דם ורקמות וגם חיסל תאים מזדקנים על ידי דיכוי עמ' 16 גן, גורם מרכזי להזדקנות.
TAC שיפר את התפקוד העצבי-שרירי, הקואורדינציה, כוח האחיזה והמהירות במודלים אלה, והיפוך סרקופניה – מצב שבו מסת השריר, הכוח והביצועים מחמירים באופן טבעי עם העלייה בגיל.
בנוסף, טיפול ב-TAC בקווי תאים אנושיים הגביר את סינתזת הטלומרים עם הפחתת אות הפגיעה ב-DNA בטלומרים והרחיב את פוטנציאל השגשוג של תאים אלו, מה שמדגים את פעילות ה-TAC ב ex vivo מודלים אנושיים.
"תוצאות פרה-קליניות אלו מעודדות, שכן TAC נספג בקלות בכל הרקמות, כולל מערכת העצבים המרכזית. עם זאת, נדרשים מחקרים נוספים כדי להעריך כראוי את בטיחותו ופעילותו באסטרטגיות טיפול ארוכות טווח", אמר דפיניו. "עם זאת, ההבנה המעמיקה שלנו של המנגנונים המולקולריים המניעים את תהליך ההזדקנות חשפה מטרות תרופות ברות קיימא, מה שמאפשר לנו לבחון הזדמנויות ליירט את הגורמים למגוון מחלות כרוניות עיקריות הקשורות לגיל."
מחקר זה נתמך על ידי המכון הלאומי לבריאות (R01 CA084628, P30 CA016672 ו-S10 RR029552), קרן הצדקה G. Harold ו-Leila Y Mathers ו-Belfer Family Foundation Neurodegeneration Consortium. מחקר זה היה מאמץ משותף עם פיטר שולץ ומייקל בולונג במכון סקריפס.
