הפעלה עדינה של תת-קבוצה קטנה של נוירונים באזור אחד של המוח יכולה לגרום לעכברים זכרים לחוסן, ואפילו להפוך, את ההשפעות המזיקות של מתח כרוני. הדבר נכון גם לגבי נקבות עכברים, אבל באזור שונה לחלוטין במוח. חוקרים בפן סטייט דיווחו על ממצאים אלה בשני מחקרים בכתב העת פסיכיאטריה מולקולרית ואמרו שהתוצאות יכולות לעזור להסביר את היעילות, או היעדרן, של תרופות נוגדות דיכאון מסוימות ולהודיע לפיתוח תרופות וטיפולים חדשים.
הצוות פיתח פרוטוקול להפעלה מתמשכת של נוירונים המייצרים את מולקולת האיתות סומטוסטטין, המסייעת לווסת מספר תהליכים ביולוגיים, באזורי מוח ספציפיים בעכברים. החוקרים גילו שעשייה זו באזור במוח שנקרא קליפת המוח הפרה-לימבית גרמה לעכברים זכרים לחוסן ללחץ, אך לא הצליחה לעשות זאת בעכברים נקבות. עשייה זאת בהיפוקמפוס הגחון, אזור מוחי נפרד לחלוטין, גרם לעכברים נקבות לחוסן, אך לא לזכרים. במחקר נפרד, הצוות השווה לאחר מכן את מערך הגנים הפעילים בקליפת המוח הקדם-מצחית של עכברים עמידים ובלתי עמידים לפני ואחרי לחץ כדי להבין את המנגנונים המולקולריים העומדים בבסיס השינויים הללו.
"סטרס הוא תורם מרכזי לפגיעות להפרעות פסיכיאטריות כמו הפרעת דיכאון מג'ורי והפרעת דחק פוסט-טראומטית", אמר ברנהרד לושר, פרופסור לביולוגיה, ביוכימיה וביולוגיה מולקולרית, ולפסיכיאטריה בפן סטייט ומנהיג צוות המחקר.
בדומה לבני אדם, עכברים לחוצים מפתחים סימנים של חרדה ואנהדוניה, חוסר עניין בדברים שהם בדרך כלל מוצאים מהנים כשהם נחשפים ללחץ מוגזם או בלתי נשלט בדרך אחרת. הוכח כי נוירונים המבטאים את המוליך העצבי סומטוסטטין מווסתים את תגובת המוח ללחץ, אז רצינו לחקור מדוע וכיצד זה עובד ברמה המולקולרית והאם עכברים מראים הבדלים בין המינים שיכולים להסביר הבדלים בין המינים בפגיעות הידועה כמתרחשת בחולים ."
ברנהרד לושר, פרופסור, ביולוגיה, ביוכימיה וביולוגיה מולקולרית, פן סטייט
נוירונים המבטאים את מולקולת האיתות, סומטוסטטין, המכונה נוירונים חיוביים לסומטוסטטין, הם תת-קבוצה של נוירונים GABAergic. נוירונים אלו מייצרים את הנוירוטרנסמיטר חומצה גמא-אמינו-בוטירית (GABA) ונחשבים בדרך כלל כ"בלמים" של מערכת העצבים. הם מאטים את מערכת העצבים ועוזרים למנוע ירי של נוירונים בצורה לא הולמת.
"במחקר קודם, הראינו שאם אתה מסיר בניסוי קולטני GABA מנוירונים חיוביים לסומטוסטטין -; בעצם הסרת הבלם מהבלם, מה שהופך את הבלם לחזק יותר ובכך הופך את הנוירונים האלה לפעילים יותר -; יש לו התנהגות דמוית תרופות נוגדות דיכאון השפעות על העכברים", אמר לושר. "כאן, רצינו לראות אם נוכל לקבוע אילו אזורים במוח מתווכים את ההשפעה הזו."
החוקרים השתמשו בטכניקה שנקראת "כימוגנטיקה", כדי להפעיל באופן ישיר ובררני נוירונים חיוביים לסומטוסטטין באזורי מוח ספציפיים בעכברים רגילים. הם התמקדו בקליפת המוח הפרה-לימבית ובהיפוקמפוס, אשר ידועים כפגיעים מאוד ללחץ.
"הופתענו לגלות שההשפעות של המניפולציות הכימוגנטיות שלנו בשני אזורי המוח היו ספציפיות למהדרין", אמר לושר. "ישנן עדויות רבות לכך שבבני אדם ישנם הבדלים בולטים בין המינים בפגיעות לדיכאון, למרות שאנו מטפלים בחולים ובנקבות אותו הדבר והטיפולים יעילים באופן דומה מכיוון שנראה כי התרופות נוגדות הדיכאון פועלות באופן נרחב על פני כל המוח."
במחקר השני, החוקרים עשו שימוש חוזר במודל העכבר מהמחקר הקודם שלהם שבו הוסרו קולטני GABA מנוירונים סומטוסטטין כדי לאפיין את הסט השלם של הגנים -; המכונה התעתיק -; מתבטא בקליפת המוח הקדם-מצחית המדיאלית, אזור מוחי גדול יותר הכולל את הקורטקס הפרלימבי, של עכברים זכרים עמידים ללחץ ועכברים לא עמידים. הם בחנו את הגנים של שני סוגי העכברים במצבי לחץ ומצבי לחץ ומצאו ששינויים בביטוי הגנים בקליפת המוח הקדם-מצחית של עכברים זכרים עמידים בלחץ לא נראו דומים מאוד לאלה של עכברים זכרים שאינם לחוצים. ההיפך היה גם נכון: שינויים בביטוי הגנים בעכברים לחוצים עמידים בלחץ דמו לעכברים לא עמידים בלחץ. העכברים עמידים בלחץ הראו גם סימנים של תרגום משופר של גנים לחלבונים. בניגוד לזכרים, הקורטקס הפרה-פרונטלי של נקבות עכברים לא הראה אף אחד משינויי ביטוי הגנים שיסבירו את החוסן.
"העובדה שביטוי גנים בעכברים לא לחוצים עמידים בלחץ דומה לזה של חשיפה ללחץ היא מסקרנת", אמר לושר. "זה מצביע על כך שמתח מסוים עשוי לייצר שינויים מתמשכים ומגנים במוח, הדומים במידת מה לטיפול בחשיפה. יהיה מעניין לראות אם שינויים דומים בביטוי גנים המסבירים את עמידות הלחץ מתרחשים בהיפוקמפוס של עכברים נקבות".