טיפול בסרטן יכול לפעמים להרגיש כמו משחק של Whac-A-Mole. המחלה עלולה להיות עמידה לטיפול, והרופאים אף פעם לא יודעים מתי, היכן ואיזו התנגדות עשויה להופיע, מה שמשאיר אותם צעד אחד מאחור. אבל צוות בראשות חוקרי פן סטייט מצא דרך לתכנת מחדש את התפתחות המחלה ולעצב גידולים שקל יותר לטפל בהם.
הם יצרו מעגל גנטי מודולרי שהופך תאים סרטניים ל"סוס טרויאני", וגורם להם להרוס את עצמם ולהרוג תאים סרטניים עמידים לתרופות בקרבת מקום. נבדק בשורות תאים אנושיות ובעכברים כהוכחה לקונספט, המעגל התעלה על מגוון רחב של התנגדות.
הממצאים פורסמו היום (4 ביולי) בכתב העת טבע ביוטכנולוגיה. החוקרים גם הגישו בקשה זמנית לפטנט על הטכנולוגיה המתוארת במאמר.
הרעיון הזה נולד מתוך תסכול. אנחנו לא עושים עבודה רעה בפיתוח תרופות חדשות לטיפול בסרטן, אבל איך נוכל לחשוב על תרופות פוטנציאליות לסרטן בשלבים מאוחרים יותר?. דחפי גנים לבחירה הם פרדיגמה חדשה ועוצמתית לטיפול אנטי סרטן מונחה אבולוציה. אני אוהב את הרעיון שאנחנו יכולים להשתמש באבולוציה הבלתי נמנעת של גידול נגדו".
ג'סטין פריצ'רד, דורותי פוהר האק וג'יי לויד האק פרופסור חבר בקריירה יזמית להנדסה ביו-רפואית ומחבר בכיר על המאמר
תרופות חדשות יותר מותאמות אישית לסרטן נכשלות לעתים קרובות, לא בגלל שהטיפולים לא טובים אלא בגלל הגיוון וההטרוגניות הטבועה בסרטן, אמר פריצ'רד. גם אם טיפול חזיתי יעיל, בסופו של דבר מתפתחת עמידות והתרופה מפסיקה לפעול, מה שמאפשר לסרטן לחזור. לאחר מכן, הרופאים מוצאים את עצמם בחזרה למקום הראשון, וחוזרים על התהליך עם תרופה חדשה עד שמתעוררת שוב עמידות. המחזור עולה עם כל טיפול חדש עד שאין אפשרויות נוספות זמינות.
"אתה משחק במשחק של Whac-A-Mole. אתה לא יודע איזו שומה תצוץ בשלב הבא, אז אתה לא יודע מה תהיה התרופה הטובה ביותר לטיפול בגידול. אנחנו תמיד על הרגל האחורית שלנו, לא מוכנים", אמר סקוט ליגהאו, פוסט-דוקטורט בהנדסה ביו-רפואית והמחבר הראשי של המחקר.
החוקרים תהו אם במקום זאת הם יכולים להתקדם צעד אחד קדימה. האם הם עלולים לחסל מנגנוני התנגדות לפני שלתאים הסרטניים תהיה הזדמנות להתפתח ולצצות באופן בלתי צפוי? האם הם יכולים להכריח "חפרפרת" ספציפית לצוץ על הלוח, כזו שהם מעדיפים ומוכנים להילחם?
מה שהתחיל כניסוי מחשבתי מוכיח שהוא עובד. הצוות יצר מעגל מודולרי, או כונן גנים לבחירה כפולה, כדי להחדיר לתאי סרטן ריאות לא קטנים עם מוטציה בגן EGFR. מוטציה זו היא סמן ביולוגי שתרופות קיימות בשוק יכולות לכוון אליו.
למעגל יש שני גנים, או מתגים. מתג אחד פועל כמו גן סלקציה, ומאפשר לחוקרים להפעיל ולכבות עמידות לתרופות, כמו מתג אור. כשהמתג הראשון מופעל, התאים המהונדסים גנטית הופכים עמידים זמנית לתרופה ספציפית, במקרה זה, לתרופה לא קטנה לסרטן ריאות. כאשר הגידול מטופל בתרופה, התאים הסרטניים הרגישים לתרופה נהרגים, ומשאירים מאחור את התאים שעברו שינוי לעמידה ואוכלוסייה קטנה של תאים סרטניים מקומיים עמידים לתרופות. התאים שהשתנו בסופו של דבר גדלים ודוחקים את התאים העמידים המקומיים, ומונעים מהם להגביר ולפתח התנגדות חדשה.
הגידול שנוצר מכיל בעיקר תאים מהונדסים גנטית. כאשר מתג אחד כבוי, התאים הופכים שוב לרגישים לתרופות. מתג שני הוא המטען הטיפולי. הוא מכיל גן התאבדות המאפשר לתאים שעברו שינוי לייצר רעלן שניתן להפיץ, שמסוגל להרוג תאים לא שונה ושכנים.
"זה לא רק הורג את התאים המהונדסים, אלא גם הורג את התאים שמסביב, כלומר את האוכלוסייה העמידה המקומית", אמר פריצ'רד. "זה קריטי. זו האוכלוסייה שאתה רוצה להיפטר ממנה כדי שהגידול לא יצמח בחזרה".
הצוות דימה לראשונה את אוכלוסיות תאי הגידול והשתמש במודלים מתמטיים כדי לבדוק את הרעיון. לאחר מכן, הם שיבטו כל מתג, ארזו אותם בנפרד לוקטורים ויראליים ובדקו את הפונקציונליות שלהם בנפרד בשורות תאים סרטניים אנושיים. לאחר מכן הם חיברו את שני המתגים יחד למעגל אחד ובדקו אותו שוב. כאשר הוכח שהמעגל עובד במבחנה, הצוות חזר על הניסויים בעכברים.
עם זאת, הצוות לא רק רצה לדעת שהמעגל עובד; הם רצו לדעת שזה יכול לעבוד בכל דרך. הם בדקו את המערכת באמצעות ספריות גנטיות מורכבות של גרסאות עמידות כדי לראות אם הכונן הגנטי יכול לתפקד מספיק חזק כדי להתמודד עם כל הדרכים הגנטיות שבהן עמידות יכולה להתרחש באוכלוסיות התאים הסרטניים.
וזה עבד: רק קומץ תאים מהונדסים יכולים להשתלט על אוכלוסיית התאים הסרטניים ולמגר רמות גבוהות של הטרוגניות גנטית. פריצ'ארד אמר שזו אחת החוזקות הגדולות ביותר של המאמר, רעיונית וניסיוני.
"היופי הוא שאנחנו מסוגלים למקד את התאים הסרטניים בלי לדעת מה הם, בלי לחכות שהם יצמחו או שההתנגדות תתפתח כי בשלב זה כבר מאוחר מדי", אמר ליגהאו.
החוקרים עובדים כעת על איך לתרגם את המעגל הגנטי הזה כך שניתן יהיה להעביר אותו בצורה בטוחה וסלקטיבית לגידולים גדלים ובסופו של דבר למחלה גרורתית.
מחברים אחרים של פן סטייט על המאמר כוללים את מרקו ארצ'טי, פרופסור חבר לביולוגיה; שון יאו, פוסט-דוקטורט בביולוגיה; איבן סוקרני, סטודנט לתואר שני במכוני האק למדעי החיים; וג'ושוע ריינולדס וזיו יאנג, חברי המחלקה להנדסה ביו-רפואית. מחבר שותף היידר אינאם היה דוקטורנט להנדסה ביו-רפואית בזמן המחקר וכיום הוא מדען מחקר ב-Broad Institute של MIT והרווארד. דומיניק וודרז, פרופסור באוניברסיטת קליפורניה, סן דייגו, תרם אף הוא למאמר.
קרן ה-HITS של מכון האק למדעי החיים, המכון הלאומי לסרטן והפרס הלאומי להדמיה ביו-רפואית והנדסה ביו-הנדסה תמכו בעבודה זו.
