מחלת אלצהיימר (AD) היא הפרעה נוירודגנרטיבית מתקדמת המאופיינת בירידה קוגניטיבית כגון אובדן זיכרון והפרעות התנהגותיות הפוגעות קשות באיכות החיים. למרות עשרות שנים של מחקר, טיפולים יעילים לשינוי מחלה נותרו חמקמקים, מה שמדגיש את הצורך הדחוף באסטרטגיות נוירו-הגנה חדשות. ליתיום (LIT), מייצב מצב רוח ידוע לטיפול בהפרעה דו-קוטבית, מראה השפעות נוירו-פרוטקטיביות, כולל עיכוב של גליקוגן סינתאז קינאז 3 בטא, הפחתה של הצטברות עמילואיד-β ו-tau, הפחתה של דלקת עצבית ושמירה על שלמות סינפטית ואקסונלית. ממצאים אלו עוררו עניין בתוסף LIT לשימור תפקוד קוגניטיבי והתקדמות AD.
ארון et al. (2025) הוכיחו כי LIT אנדוגני במוח תומך בחוסן קוגניטיבי במהלך ההזדקנות. במודלים של עכברים, דלדול LIT האיץ ירידה קוגניטיבית וקידם פתולוגיות של AD, כולל עמילואיד-β ו-phospho-tau הצטברות ודלקת עצבית. תוספי LIT, במיוחד LIT orotate (LIT-O), אשר ממזער את קשירת העמילואיד, מנע את השינויים הללו ושימר את הזיכרון. תוצאות אלו מצביעות על כך שההומאוסטזיס של LIT מופרע עשוי להיות אירוע מוקדם בפתוגנזה של AD וכי לשחזור רמות LIT במוח עשוי להיות פוטנציאל טיפולי או מניעה. תרגום ממצאים פרה-קליניים אלו לבני אדם דורש הערכה מדוקדקת, במיוחד לאור חששות בטיחות ויעילות מוגבלת הקשורים לניסוחים קונבנציונליים כמו LIT קרבונט (LIT-C).
כדי להתמודד עם הפער הזה, צוות מחקר בראשות פרופסור טארו קישי מהמחלקה לפסיכיאטריה, בית הספר לרפואה של אוניברסיטת פוג'יטה בריאות, יפן, יחד עם ד"ר שינג'י מטסונגה מ-Aioiyama Honobono Memory Clinic, ד"ר Youichi Saito מבית החולים Nansei, ופרופ' Nakao Iwata מהמחלקה לפסיכיאטריה רפואית באוניברסיטת Fujita, ערכו סקירת מערכת ואנליזה של מערכת רפואית באוניברסיטת Fujita. של מחקרים אקראיים מבוקרי פלצבו (RCTs) העריכו תוספת LIT באנשים עם ליקוי קוגניטיבי קל (MCI) או AD. המטה-אנליזה שילבה שישה RCTs הכוללים 435 משתתפים, עם משך המחקר שנעים בין 10 שבועות ל-24 חודשים. ניסוחי LIT שונים הוערכו, כולל LIT-C, LIT gluconate ו-LIT סולפט. הממצאים התפרסמו באינטרנט ב-6 בנובמבר 2025 ויפורסמו בכרך 180 של כתב העת ביקורות מדעי המוח וביו-התנהגות ב-01 בינואר 2026.
התוצאה העיקרית הייתה שינוי בביצועים הקוגניטיביים, שנמדד בעיקר על ידי סולם הערכת מחלת אלצהיימר-קוגניטיבי, בעוד שהתוצאות המשניות כללו תסמינים התנהגותיים ופסיכולוגיים, תופעות לוואי ושיעורי הפסקת הטיפול. הנתונים נותחו באמצעות הבדלים ממוצעים ויחסי סיכון סטנדרטיים עם רווחי סמך של 95%, תוך שימוש במודל של אפקטים אקראיים כדי להסביר את ההטרוגניות בין המחקרים.
המטה-אנליזה גילתה שתוספי LIT לא שיפרו משמעותית את התפקוד הקוגניטיבי בהשוואה לפלסבו. "המטה-אנליזה שלנו הראתה ש-LIT, כולל LIT-C, שהיה בשימוש תכוף בפרקטיקה הקלינית, לא עיכב משמעותית את התקדמות הליקוי הקוגניטיבי אצל אנשים עם MCI ו-AD בהשוואה לפלסבו" ציין פרופ' קישי.המטא-אנליזה שלנו הראתה גם שתוצאות משניות, כולל תסמינים התנהגותיים ופסיכולוגיים, אירועים חריגים ושיעורי הפסקת הטיפול, לא הראו הבדלים משמעותיים בין קבוצות LIT ופלצבו." תיאר ד"ר מטסונגה. "ניתוח מטה-רגרסיה לא הראה קשר בין ציונים קוגניטיביים בסיסיים לגודל גודל ההשפעה של LIT לשינוי בביצועים קוגניטיביים," תיאר ד"ר סאיטו.
פרופ' איוואטה תיאר "למרות שהמטא-אנליזה שלנו הראתה שלא נצפתה תועלת קלינית ברורה עם מלחי LIT קונבנציונליים, המחקר שלנו מציע כמה תובנות חשובותזה מייצג את הסינתזה המקיפה ביותר של עדויות קליניות עדכניות על תוספי LIT ב-MCI וב-AD, המשלבת נתונים שפורסמו וגם מבוססי רישום מניסויים אחרונים. הממצאים מדגישים מגבלות פוטנציאליות של תכשירי LIT נפוצים כגון LIT-C, המציגים יינון גבוה יותר וקשירה גבוהה יותר של עמילואיד, מה שעלול להפחית את הזמינות הביולוגית של ה-LIT של ה-LIT. "מחקרים פרה-קליניים מצביעים על כך שפורמולציות אלטרנטיביות כמו LIT-O עשויות להיות חלופה פוטנציאלית מכיוון שהיא עשויה לחצות את מחסום הדם-מוח ולהיכנס לתאים בצורה יעילה יותר מאשר LIT-C, מה שעלול לאפשר דרישות מינון נמוכות יותר ורעילות מופחתת." הוסיף פרופ' קישי, והדגיש את הצורך בניסויים קליניים עתידיים לבדיקת תרכובת חדשה יותר זו באוכלוסיות אנושיות.
לסיכום, בעוד שתוספי LIT באמצעות מלחים קונבנציונליים אינו מאט את הירידה הקוגניטיבית אצל אנשים עם MCI או AD, הממצאים מדגישים את החשיבות של בחינת ניסוחי LIT חלופיים ואסטרטגיות תוספת ממוקדות. מטה-אנליזה זו מגשרת על הפער בין גילויים פרה-קליניים לתוצאות קליניות, ומספקת כיוון רב ערך למחקר עתידי שמטרתו לרתום תכונות נוירו-פרוטקטיביות של LIT בצורה בטוחה ויעילה. כעת יש צורך בניסויים קליניים ארוכי טווח מתוכננים היטב של LIT-O באנשים עם AD או MCI בשלב מוקדם כדי לקבוע אם LIT יכול לתרום באופן משמעותי למניעה או להפחתה של התקדמות AD.
