מחלת כבד סטטוטית הקשורה בתפקוד המטבולי (MASLD), שכונה בעבר מחלת כבד שומנית לא אלכוהולית (NAFLD), היא אתגר בריאותי עולמי, המשפיע על כמעט 30% מהמבוגרים ברחבי העולם. תת קבוצה משמעותית של חולי MASLD מתקדמת לסטטוהפטיטיס הקשורה לתפקוד המטבולי (MASH), פיברוזיס כבד ואפילו קרצינומה של הפטוצלולרי (HCC), אך עם זאת, אין טיפול מאושר אוניברסלי קיים מחוץ לרזמה. השכיחות הגוברת של MASLD, המונעת על ידי השמנת יתר וסוכרת, מדגישה צורך דחוף באסטרטגיות טיפוליות חדשניות.
סקירה חדשה שפורסמה ב Egastroenterology שופך אור על התפקיד המכניסטי של RNAs ארוכים שאינם מקודדים (LNCRNA) ב- MASLD ו- Fibrosis. LncRNAs, שאינם מקודדים חלבונים אלא מווסתים את ביטוי הגנים, התגלו כשחקנים קריטיים בנתיבים מטבוליים ופיברוטיים. סקירה מקיפה זו, שנכתבה על ידי ד"ר הנרי ווייד, קייצ'או פאן, בינגרוי ג'אנג, ד"ר ונהואה ז'נג וד"ר קיאוז'ו סו, מספקת תובנות לגבי יחסי הגומלין המורכבים בין LNCRNAs, מיקרו -רנ"א ומתווכים מרכזיים להתקדמות מחלות הכבד.
LNCRNA משפיעים על מספר מסלולי מטבוליות בהפטוציטים, תאי כבד כבד (HSCs) ותאי קופפר, המשפיעים על חילוף החומרים של השומנים, דלקת, אפופטוזיס ופיברוגנזה. בין LNCRNA הנחקר ביותר, H19 קידמה הצטברות שומנים בכבד ופיברוזיס באמצעות אינטראקציות עם חלבונים המחייבים אלמנטים רגולטוריים (SREBPs) וקולטנים המופעלים על ידי פרוקסיזום (PPARS). באופן דומה, הוכח כי MALAT1 מחמיר את פיברוזיס הכבד על ידי אפנון מסלולי דלקת באמצעות גורם גרעיני-קאפה B (NF-BB) וקולטנים דמויי אגרה (TLRs).
אחד הממצאים העיקריים שנדונו בסקירה הוא כיצד LncRNA מווסתים הומאוסטזיס של שומנים כבד ומסלולי פיברוטיים. נראה כי lncRNA כמו Gas5 ו- Meg3 מפעילים השפעות מגן, ומעכבות הצטברות ליפידים של הפטוציטים והפעלת HSC. לעומת זאת, lncRNA כמו Hotair ו- Neat1 מניעים את התקדמות מחלות הכבד על ידי הפעלת תגובות פיברוטיות ודלקתיות. תפקידים מנוגדים אלה מראים כי מיקוד ל- LNCRNA יכול לספק גישה כפולה-או לדכא LNCRNA פתוגניים או לשפר את הטיפול המגן על MASLD.
בנוסף, הסקירה בוחנת כיצד LNCRNAs מקיימים אינטראקציה עם מיקרו -רנ"א וגורמי שעתוק לוויסות תפקוד תאי הכבד. לדוגמה, H19 מקיים אינטראקציה עם miR-130a וריבונוקלאופרוטאין גרעיני הטרוגני A1 (HNRNPA1) לקידום סטטוזיס, ואילו HOTAIR מווסת את מתילציה של DNA באמצעות אינטראקציות עם miR-148b ו- dnmt1. רשתות מולקולריות מורכבות אלה מדגישות את הפוטנציאל של התערבויות מבוססות lncRNA.
ד"ר קיאוז'ו סו, הסופר המקביל מאוניברסיטת קווין בלפסט, מציין כי Lncrnas מחזיקים בהבטחה כאל סמנים ביולוגיים אבחוניים וגם יעדים טיפוליים. ד"ר סו אמר כי "ההבנה כיצד LncRNAs תורמים ל- MASLD ופיברוזיס פותחים דרכים חדשות לאסטרטגיות טיפוליות. בהתחשב בתפקידיהם הרגולטוריים במטבוליזם ודלקת, טיפולים מבוססי lncRNA יכולים להיות טרנספורמטיביים.
בעוד שהפוטנציאל של טיפולים ממוקדים lncRNA מרגש, הסקירה מכירה באתגרים משמעותיים. LncRNAs מציגים ספציפיות של מינים, מה שמקשה על המחקר התרגומי. מהסקירה עולה כי על מחקרים עתידיים להתמקד בזיהוי LNCRNAs שמורים על פני מינים כדי להקל על יישומים קליניים. פיתוח מנגנוני מסירה לטיפול תרופתי מבוסס lncRNA, כמו מסירת RNA בתיווך ננו-חלקיקים, יהיה קריטי לקידום תחום זה.
סקירה זו מדגישה את הצורך הדחוף בחקירה נוספת של LNCRNA כוויסות מפתח למחלות כבד. כאשר שכיחות MASLD ממשיכה לעלות, ביטול נעילת הפוטנציאל הטיפולי של LNCRNAs עשוי לסמן שינוי פרדיגמה בניהול מחלות הכבד.
