ניתוח מסיבי של ביובנק בבריטניה מגלה כי הסיכונים הבריאותיים של השמנת יתר משתנים עם הזמן, ומגיעים לשיא בגילאים שונים עבור גברים ונשים, וכי טיפול מונע באמצע החיים עלול להקהות את הנזק הקרדיווסקולרי שלו.
מחקר: רנדומיזציה מנדלית שנפתרה בזמן מגלה שונות מהותית בהשפעה המזיקה של השמנת יתר לאורך החיים. קרדיט תמונה: מיליארד תמונות / Shutterstock
במחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת התקדמות המדעקבוצת חוקרים העריכה כיצד ההשפעה המצטברת של גבוה מתמשכת BMI על מחלות עיקריות משתנה עם הגיל והמין, תוך שימוש בזמן חדש שנפתר מַר המסגרת החלה על בריטניה (בְּרִיטַנִיָה) ביובנק.
רֶקַע
כמעט מיליארד מבוגרים ברחבי העולם חיים עם השמנת יתר, מה שהופך אותה לגורם מוביל לסוכרת, מחלות לב ונכות. אנשים שואלים לעתים קרובות, "באיזה גיל משקל עודף עושה את הנזק הגדול ביותר?" עם זאת, רוב המחקרים ממוצעים בסיכון לאורך הבגרות, ומסכים מתי המניעה עשויה להיות חשובה ביותר. השמנת יתר נמדדת בדרך כלל על ידי BMIאבל ההשפעה שלו משתנה ככל הנראה כאשר גופים, הורמונים, התנהגות וטיפול קליני מתפתחים במהלך החיים. ניתוחים מסורתיים גם נאבקים להפריד בין סיבה לקורלציה. גנטיקה עוזרת כי מַר יכול להסיק סיבתיות, אבל גישות קונבנציונליות בדרך כלל מניחות שההשפעות הן קבועות בזמן. מחקר זה מציג שיטה למעקב אחר סיכון דינמי לאורך החיים.
על המחקר
החוקרים ניתחו בְּרִיטַנִיָה משתתפי ביובנק עם נתוני רישום בריאותי גנטי ומקושרים, המגבילים למבוגרים לא קשורים ממוצא אירופי לאחר בקרת איכות. המדגם הסופי כלל 361,906 אנשים (גיל חציון של סוף מעקב ~70 שנים). BMI שנמדד בקו הבסיס היה סטנדרטי בתוך שכבות מין לפי גיל. גיל בשנים היה סולם הזמן העיקרי; מופעים ראשונים של T2DM, CAD, AFו OA נגזרו מאוצרות ICD-10 קודים. כדי למנוע נתונים דלילים והשפעות גבול בגילאים המבוגרים ביותר, המעקב הוגבל ל-76 שנים. משתנים משתנים כללו מין, גיל בהערכה, מערך גנוטיפ, מרכז הערכה ו-25 מרכיבים גנטיים עיקריים.
כדי להסיק סיבתיות, הצוות השתמש מַר עם ציונים פוליגניים (PGS) ככלי נגינה. GWAS עֲבוּר BMI בוצעו בשתי חצאי דגימות בלתי תלויות (~180,953 כל אחת), בזיהוי משמעותי של גנום בלתי תלוי SNPs. ספציפי למחלה BMI PGS נבנו באמצעות סינון Steiger כדי לא לכלול גרסאות שהסבירו יותר שונות בתוצאה מאשר בחשיפה, מה שמגביל סיבתיות הפוכה. מודלים של זמן לאירוע השתמשו במודל הסיכון התוסף של Aalen כדי להעריך הן השפעות מצטברות ("מהלך החיים") והן השפעות רגעיות. הגישה החדשנית מסבירה את ההשפעות הגנטיות על BMI להשתנות עם הגיל. רגישות מנתחת הטיית בחירה, טיפול להורדת שומנים בדם CAD-אנשים חופשיים בהערכה, ו SBP כחשיפה חלופית ל AF ו CAD.
תוצאות המחקר
על פני הבגרות, גבוה יותר BMI שיעורים מוגברים של T2DM, CAD, AFו OAאבל גודל וצורת הסיכונים השתנו במידה ניכרת לפי גיל ומין. עֲבוּר OA ו AFהשפעות מצטברות בדרך כלל מתחזקות עם הגיל; אוּלָם, BMI הפך להיות לא טריוויאלי OA להסתכן יותר מ-20 שנה מוקדם יותר ממה שעשה עבורו AF. לעומת זאת, AFשל BMIהסיכון הקשור עלה בצורה תלולה בהמשך החיים. הבדלים אלה מצביעים על מסלולי שריר-שלד שמתבטאים מוקדם יותר, בעוד שאינטראקציות בין מצע פרוזדור ותחלואה נלווית מתגברים מאוחר יותר.
עֲבוּר T2DMה BMI ההשפעה עלתה מאמצע החיים אך עלתה באופן ספציפי בסביבות הגילאים 60-70 שנים בניתוח המשולב המין. ב CADהופיעה שוקת בולטת, עם ירידה משמעותית בסיכון מסביב לגיל 50 והגיע לכמעט אפסי בסביבות 65-70 שנים, לפני שעלה שוב בגיל מבוגר. דפוס זה בצורת U ניתן לשחזור ולא הוסבר על ידי חפצי השתתפות בגיל פרישה. בניתוחים משניים, ה CAD השופל היה בולט יותר בקרב משתתפים שדיווחו על טיפול להורדת שומנים בדם בתחילת הדרך והיו ללא טיפול קודם CAD אירועים, בקנה אחד עם מניעה ראשונית (למשל, סטטינים). BMIסיכון כלילי הקשור בחלון זה. לעומת זאת, BMIההשפעה של AF חסרה שוקת, מה שמתאים לראיות שסטטינים אינם מפחיתים באופן מהותי AF לְהִסְתָכֵּן. מתי החשיפה הייתה SBP בִּמקוֹם BMIנוצרה שוקת מתונה עבור AFהמשקף באופן סביר טיפול נוגד לחץ דם באמצע החיים, בעוד SBPההשפעה של CAD לא הראה שוקת ברורה.
מגמות בשכבות מין התגלו בדרך כלל חזקות יותר BMI השפעות אצל גברים עבור T2DM, CADו AF. חריג היה OAכאשר ההשפעות היו דומות בין המינים עד לגיל 60 בערך, ולאחר מכן מגמות נשיות רמזו על ירידה, אם כי עם רווחי סמך משתנים שהציגו אי ודאות. במיוחד, T2DM הציגו שוקת בולטת ספציפית לנשים: נשים הראו ירידה זמנית ב BMIסיכון הקשור מתחיל בסביבות גיל 60 ונמשך כ-10 שנים, בעוד שהסיכון של גברים המשיך לעלות. ניתוחים מצאו שהשפל הנשי הזה לא הוסבר בתזמון של גיל המעבר או על ידי שימוש בטיפול הורמונלי בגיל המעבר, מה שהעלה את האפשרות של מעורבות דיפרנציאלית בין המינים במניעה (לדוגמה, ניהול משקל או ניטור קליני).
מקבץ ברמת המסלול של BMI-קשורה SNPs הציע מנגנונים הטרוגניים: אשכולות גנטיים שונים העבירו חתימות סיכון זמני שונות עבור CAD ו T2DMעם אשכולות "בסיכון גבוה" המניעים במידה רבה את CAD השופל והבדלי המינים ב T2DM. מבחינה מתודולוגית, הצוות אישר השפעות של מכשירים גנטיים על BMI ירידה עם הגיל, מאמתת את הצורך בשיטות שנפתרו בזמן. סימולציות אישרו את הגישה שלהם לשחזר בצורה מדויקת אפקטים דינמיים אפילו עם מכשירים משתנים בזמן. חשוב לציין, תיקון לבחירה פוטנציאלית בקבוצה הפחית מעט את המשרעות הכוללות אך הותיר את תכונות המפתח, כולל שקעים, ללא פגע.
מסקנות
גבוה מתמשך BMI מעלה באופן סיבתי את הסיכון לסוכרת, CAD, AFו OAאבל ה"מתי" חשוב. הסיכון אינו ליניארי: חלונות גיל ספציפיים (למשל, 50-70 עבור CAD60-70 עבור T2DM בנשים) מראים נפילות שכנראה משקפות טיפול מונע (הורדת שומנים בדם או טיפול בלחץ דם), במיוחד עבור CAD ו AF. נשים מראות טבילה זמנית של אמצע החיים BMIהסיכון לסוכרת הקשור לשיא בסביבות 60-70, לא מוסבר על ידי גיל המעבר או טיפול הורמונלי.
מבחינה קלינית, הממצאים טוענים לתזמון מניעה לשלבי החיים שבהם היא מונעת את מירב האירועים, עם ניואנסים ספציפיים למין. הזמן נפתר מַר המסגרת מאפשרת זיהוי של דפוסי סיכון דינמיים אלה המוסתרים בניתוחים מסורתיים. המחברים מציינים מגבלות, כולל הנחת המודל של תגובה ביולוגית מיידית BMI שינויים ודיוק מופחת להשפעות מוקדמות חיים עקב השימוש במכשירים גנטיים ממוקדי מבוגרים.
